но не насильным кормлением сушкой.

во-во

Этот вопрос я думаю отпадает.
Теперь о ПАРАХ.
Если это несет только один из партнеров, то при вязке с ним у ВСЕХ должно быть FCK. Но это не так!
У определенных пар сцепляются гены (не знаю какие).
И то что это передается по наследству - это то же факт.

ЧТО ЭТО может кто-то нести при недоказанности ГЕНЕТИЧЕСКОЙ природы наследования? Зачем я напрягалась-то прописные истины излагала?

А что, FCK передается по наследству????

возвращаемся к приписным медицинским истинам

Я понимаю, очень много букофф... но, если беретесь обсуждать данный вопрос, основы теории знать необходимо, хотя бы для того, чтобы не быть сменым в своей неграмотности!

Общие клинические проявления.Хотя остеопороз — это генерализованное поражение скелета, его основные клинические проявления обусловливаются переломами позвонков, костей запястий, бедренных, плечевых и больших берцовых костей в зависимости от опи­санные выше форм заболевания (остеопороз I или II типа). Наиболее характерные симпто­мы переломов тел позвонков — боль в спине и деформация позвоночника. Боль обуслов­ливается обычно сплющиванием позвонков преимущественно в нижнем грудном и верх­нем поясничном отделах, возникает, как правило, остро и часто иррадиирует в переднем направлении по обеим сторонам живота. Такие птупы нередко возникают после быст­рых поворотов тела, вставания или прыжковых движений, которые как будто не выходят за рамки обычной двигательной активности; в некоторых случаях болевые птупы во­обще не удается связать с травмой. Даже легкие движения, такие как повороты тела или натуживание, могут усиливать боль. Неподвижность в постели на время снимает боль, но затем она может возобновиться в виде спазмов различной продолжительности. Иррадиа­ция боли в одну из нижних конечностей происходит нечасто, а признаки и симптомы сдав­ления спинного мозга — лишь в редких случаях. Острые болевые птупы могут сопро­вождаться также вздутием живота и кишечной непроходимостью, связанной, по-видимо­му, с забрюшинным кровоизлиянием, хотя непроходимость иногда обусловлена примене­нием наркотиков в период острых болей. Подчас наблюдаются ухудшение аппетита и яв­ная мышечная слабость, что связано, вероятно, с опасением рецидива боли. Через несколь­ко дней или неделю птупы боли обычно прекращаются, и через 4—6 нед больной впол­не может ходить и вернуться к обычной физиологической активности. На фоне минималь­ных острых болей у многих пациентов сохраняются ноющие глубокие и тупые неприятные ощущения в области перелома, возникающие при физических усилиях или быстром изме­нении позы. Больному бывает трудно садиться в кровати, и он встает путем сложных пово­ротов, придерживаясь за окружающие предметы. У большинства больных в периоды между переломами тел позвонков боли исчезают или резко уменьшаются. У других вообще не бывает острых болен, но при вставании или быстрых движениях неприятные ощущения в спине часто усиливаются. Участки над отростками пораженных позвонков или реберны­ми дугами обычно болезненны. Как правило, сплющиваются передние части тел позвон­ков, что вызывает их клиновидную деформацию и уменьшение роста. Это особенно харак­терно для переломов в середине грудного отдела позвоночника, которые могут не сопро­вождаться болями, но приводят к дорсальному кифозу и усилению шейного лордоза («горб атократки»). Уменьшение роста связано также с характерной позой больных, увеличи­вающей существующую кривизну позвоночника. У женщин с остеопорозом часто наблю­дается и сколиоз. Генерализованные боли в костях встречаются редко, и у большинства больных в периоды между переломами боли отсутствуют. Хотя при остеопорозе эпизоды сплющивания тел позвонков обычно повторяются, а деформация позвоночника и умень­шение роста прогрессируют, течение заболевания у каждого конкретного больного непред­сказуемо, и интервалы между переломами могут достигать нескольких лет.

Рентгенологические данные.Еще до появления переломов и компрессии остеопороз тел позвонков проявляется уменьшением их минеральной плотности, усилением вертикаль­ной исчерченности из-за относительно большей потери горизонтально ориентированных трабекул и усилением унка концевых пластинок. Тела позвонков могут становиться все более вогнутыми сверху и снизу вследствие ослабления субхондральных пластинок и рас­ширения межпозвоночных дисков, что придает им вид так называемых позвонков трески. При возникновении перелома (чаще всего в нижнем грудном и верхнем поясничном отде­лах позвоночника) высота переднего края позвонка обычно уменьшается и передняя по­верхность кортикального слоя теряет гладкость (337-1). При старых компрессионных переломах могут быть видны реактивные изменения и остеофиты вокруг переднего края. Хотя кортикальный слой длинных костей вследствие усиленной эндостальной резорбции может истончаться, наружные их края остаются четкими, что отличает эти изменения от типичных последствий субпериостальной резорбции при гиперпаратиреозе. При остеопо­розе без остеомаляции ложные переломы, или зоны Лоозера, отсутствуют, но по одним лишь рентгенологическим данным отличить остеопороз от остеомаляции бывает невоз­можно. Если нет переломов, то с помощью обычной рентгенографии нельзя обнаружить потерю костной массы, так как эта потеря может достигать 30%, не проявляясь рентгено­логически. Чтобы выяснить, достигает ли снижение костной массы у данного больного той степени, которая сопряжена с опасностью переломов, необходимы другие методики. К ним относятся одно- и двойная фотонная абсорбциометрия, количественная компь­ютерная томография или нейтронно-активационный анализ общего содержания каль­ция в организме.

Результаты лабораторных исследований.У больных с остеопорозом концентрации кальция и неорганического фосфора в крови обычно нормальны; у женщин после менопа­узы наблюдается легкая гиперфосфатемия. В неосложненных случаях активность щелоч­ной фосфатазы остается нормальной, но при переломах она может несколько возрастать. Примерно у 20% женщин с остеопорозом, вызванным постклимактерическими изменения­ми, имеется значительная гиперкальциурия. Экскреция с мочой содержащих гидроксипролин пептидов, отражающая степень резорбции костной ткани, обычно нормальна или слегка повышена.

Дифференциальная диагностика.Поскольку уменьшение массы костной ткани — яв­ление возрастное, постольку у пожилых женщин трудно оценить значение бессимптомно­го снижения плотности костей, особенно если оно не сопровождается резким усилением двояковогнутости тел позвонков или переломами. При наличии болей в костях с перело­мами и деформациями или без них важно установить, имеется ли в данном случае какая-либо из перечисленных в табл.337-1 известных причин остеопороза, и увериться в коррек­тности самого диагноза остеопороза в широком смысле этого слова. К диффузной потере костной ткани, особенно в трабекулярных костях позвоночника, даже без гиперкальцие­мии могут приводить различного рода злокачественные заболевания, в частности мно­жественная миелома, лимфома, лейкемия и карциноматоз. В от­сутствие анемии исключить множественную миелому помогают повышенная скорость осе­дания эритроцитов, измененная электрофореграмма белков сыворотки и наличие в моче белка Бенс-Джонса. Однако в случаях тяжелого остеопороза с переломами часто рекомен­дуют пункционную биопсию кости или аспирацию костного мозга. Для количественной оценки костной массы и исключения остеомаляции необходимо проводить гистоморфометрию биоптатов, получаемых обычно из гребня подвздошной кости, но эта методика доступна не везде.

Рентгенологические признаки остеопороза часто выявляются у больных первичным гиперпаратиреозом, у которых может и не быть фиброзного остеита (локальные литические повреждения различного размера и субпериостальная резорбция) или повы­шения содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Хотя гиперпаратиреоз мог бы ускорять развитие остеопороза и вносить свой вклад в его возникновение, неясно, явля­ется ли избыточная секреция паратиреоидного гормона даже в этих случаях не сопутству­ющим фактором, а единственной причиной поражения костей. Поэтому необходимо пов­торно определять содержание кальция и фосфора в сыворотке натощак. У некоторых лиц пожилого возраста с остеопорозом II типа, а также в других случаях при нарушенной фун­кции почек, недостаточном потреблении кальция с пищей или сниженном его всасывании в кишечнике могут путствовать элементы вторичного гиперпаратиреоза. У таких боль­ных в костных биоптатах обнаруживают повышенное число остеокластов.

Остеомаляция может имитировать остеопороз или сопутствовать ему, причем не всегда наблюдаются ее рентгенологические признаки. Хотя такие сдвиги, как снижен­ный или даже не поддающийся определению уровень 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в крови и/или гипофосфатемия, должны были бы указывать на возможность остеомаляции, но в некоторых случаях нет и их и, как отмечается ниже, для диагностики может потребо­ваться биопсия костной ткани. Поскольку остеомаляция лучше поддается специфической терапии, чем обычный остеопороз, такие диагностические мероприятия оправданы и, кро­ме того, позволяют получить достаточно материала для анализа на путствие злокачест­венных клеток.

У отдельных больных с болезнью Педжета рентгенологическая картина поч­ти полностью ограничивается признаками лизиса кости и очень напоминает остеопороз. Однако высокий уровень щелочной фосфатазы и в той или иной степени повышенная эк­скреция с мочой гидроксипролинсодержащих пептидов указывают на наличие болезни Педжета. При переломах сканирование с использованием остеотропных изотопов не име­ет дифференциально-диагностического значения, так как переломы при любой патологии обнаруживают преимущественное накопление изотопа. Однако в отсутствие переломов «горячие пятна» указывают на наличие опухоли или ранних стадий болезни Педжета, осо­бенно если они локализуются в отростках костей.

Идиопатическийостеопороз. Термином «идиопатический остеопороз» обоз­начают заболевание молодых мужчин или женщин в пременопаузе, у которых не удается идентифицировать какого-либо этиологического фактора остеопороза. Вероятно, такие больные могут страдать различными заболеваниями, внешне напоминающими друг дру­га. У некоторых женщин начало болезни и ухудшение состояния скелета можно связать с беременностью, что отражает транзиторную недостаточность таких гомеостатических ме­ханизмов, как повышение уровня 1,25(OH)2Dв крови, защищающих скелет матери от воз­действий со стороны плода ( гл.335). У некоторых больных с идиопатическим остеопо­розом содержание щелочной фосфатазы в сыворотке снижено, хотя и не настолько, чтобы удовлетворять диагностическим критериям гипофосфатазии. Лечение эстрогена­ми не дает эффекта. Потери кальция и фосфора, вероятно, превышают норму, и женщинам с остеопорозом не следует разрешать кормить детей грудью, так как с молоком дополни­тельно теряется существенное количество кальция. У некоторых больных нарушения на­поминают легкие формы незавершенного остеогенеза, хотя такие признаки, как семейный анамнез, голубые склеры и глухота, отсутствуют. Течение заболевания варьирует; хотя переломы обычно рецидивируют, но прогрессирующее ухудшение наблюдается не у всех больных, а у некоторых из них болезнь протекает вполне доброкачественно. Редко встре­чается ювенильный остеопороз, который начинается обычно в возрасте между 8 и 14 года­ми и характеризуется острым появлением костных болей и переломов после минимальных травм. Во многих случаях заболевание самопроизвольно исчезает; спонтанное выздоров­ление наблюдается через 4—5 лет.

Избыток глюкокортикоидов.В патогенезе идиопатического остеопороза или заболе­вания I и II типов избыток глюкокортикоидов, по-видимому, не принимает участия. Од­нако эндогенный и экзогенный синдром Кушинга часто сопровождается остеопорозом, который в ряде случаев, особенно у детей и у женщин в возрасте старше 50 лет, быстро прогрессирует. Это быстрое прогрессирование снижения костной массы при избытке глю­кокортикоидов обусловливается сочетанием низкой скорости костеобразования (подавле­нием активности остеобластов) с высокой скоростью резорбции костей. Последнее отчасти может быть следствием индуцируемого глюкокортикоидами вторичного гиперпаратирео­за, хотя различными радиоиммунологическими методиками не всегда удается обнаружить повышение содержания в крови паратиреоидного гормона. Однако глюкокортикоиды потенцируют эффекты паратиреоидного гормона и 1,25(OH)2Dв изолированных костных клетках. В других тканях эти гормоны подавляют синтез коллагена, что проявляется за­медлением заживления ран, истончением кожи, возникновением стрий и тенденцией к го­лубизне склер. При некоторых заболеваниях, требующих введения фармакологических доз глюкокортикоидов (например, при ревматоидном артрите), уже исходно имеется тенден­ция к истончению кожи и остеопорозу и костные эффекты глюкокортикоидов становятся особенно выраженными. У женщин с ревматоидным артритом в постклимактерический период даже низкие дозы глюкокортикоидов могут ускорять потерю костной ткани. Из­быток глюкокортикоидов приводит также к нарушению метаболизма витамина D: уро­вень 25(OH)Dв крови остается нормальным или снижается лишь незначительно, тогда как содержание 1,25(OH)2Dу некоторых больных, особенно у детей, падает. Нарушение вса­сывания кальция отчасти объясняется этими изменениями, но глюкокортикоиды и непос­редственно ингибируют всасывание кальция в кишечнике, независимо от действия вита­мина D. Несмотря на возможные нарушения метаболизма этого витамина, гистологичес­кие признаки остеомаляции отсутствуют. При возникновении у взрослых больных с син­дромом Кушинга остеопороза он может сохраняться неопределенно долго и после ликви­дации избытка глюкокортикоидов. У детей, однако, лечение синдрома Кушинга может привести к резкому улучшению состояния позвоночника (что выявляют рентгенологичес­ки), так как вокруг менее плотной, пораженной остеопорозом старой кости формируется новая эндохондральная кость. У взрослых этого не происходит потому, что у них уже пре­кратился процесс эндохондрального образования костей. Единственным способом оста­новить прогрессирование остеопороза может быть отмена глюкокортикоидов или сниже­ние их дозы путем перехода на схему введения через день. Анаболические стероиды в этом отношении неэффективны. Нарушение всасывания кальция в кишечнике корригируется введением витамина D в дозе 50 000 ME2раза в неделю с дополнительным ежедневным приемом внутрь 1—1,5 г кальция. Более эффективным может быть использование таких метаболитов витамина D, как 25(OH)D. При применении больших доз витамина D важно каждые 2—4 мес проверять содержание кальция в сыворотке крови и моче и 25(OH)Dв сыворотке, особенно если одновременно снижают дозы глюкокортикоидов. При синдроме Кушинга даже в отсутствие выраженного остеопороза позвоночника могут возникать спон­танные бессимптомные переломы ребер и крыльев лобковых и подвздошных костей. Эти переломы нередко частично заживают с образованием выпуклой кальцифицированной мозоли, окружающей рентгенопроницаемую зону щели между обломками, что внешне напоминает псевдопереломы при остеомаляции. Если они возникают в грудной клетке, накладываясь на изображение легких, то их можно спутать с узелками, подозрительными на первичную или метастатическую опухоль.

Недостаточность половых желез.У женщин с остеопорозом, обусловленным посткли­мактерическим состоянием, имеется дефицит эстрогенов, а введение им эстрогенов умень­шает отрицательное значение кальциевого баланса и экскрецию гидроксипролина с мо­чой, что указывает на снижение резорбции костной ткани. Эстрогены особенно эффектив­но замедляют потерю костной массы у женщин, перенесших оофорэктомию в молодом возрасте. Костная масса снижается и у женщин-спортсменок, у которых развивается аме­норея, например, у занимающихся марафонским бегом. Эти женщины особенно склонны к травматическим переломам больших берцовых костей. У больных обоего пола, кастри­рованных в раннем возрасте, скелет в зрелые годы имеет меньшую массу, чем у здоровых людей, и поэтому в таких случаях возрастная потеря костной массы проявляется резче.

Тиреотоксикоз. Умногих больных с гипертиреозом резорбция костей повышена, иногда в резкой степени, намного превышающей таковую в обычных случаях остеопороза, что сопровождается повышенной экскрецией кальция и фосфора с мочой и калом. Усиленной резорбции костей обычно сопутствует компенсаторное усиление костеобразования. Секре­ция паратиреоидного гормона снижена, а уровень 1,25(OH)2Dнормален или понижен. При небольшой продолжительности гипертиреоза потеря костной массы не приводит к нежела­тельным последствиям, но у больных с хроническим гипертиреозом, особенно у женщин после менопаузы, эта ускоренная потеря костной массы приобретает клиническое значе­ние, и важно ликвидировать гипертиреоз как дополнительную причину остеопороза. Хотя при биопсии можно обнаружить типичный фиброзный остеит (лакуны резорбции, содер­жащие остеокласты и фиброзную строму), даже в этих случаях рентгенологическая карти­на поражений скелета характерна для остеопороза.

Акромегалия.При акромегалии встречаются гиперкальциурия и общий отрицатель­ный баланс кальция, а иногда и остеопороз. В патогенезе последнего может играть роль пангипопитуитаризм, обусловленный аденомой гипофиза, с сопутствующей недостаточ­ностью половых желез. У взрослых животных гормон роста снижает эндостальную резор­бцию и стимулирует костеобразование. Поэтому сама по себе избыточная секреция гормо­на роста вряд ли может вызывать остеопороз.

Сахарный диабет.У больных диабетом ювенильного или взрослого типа масса кост­ной ткани снижена. По некоторым данным, у таких больных возрастает и частота перело­мов бедра, но при обследовании больших групп больных нарушений кальциевого обмена или костной патолог ни, которые можно было бы отнести именно за счет диабета, не обна­ружено.

Недостаточное содержание кальция и нарушение всасывания.Хотя в некоторых случа­ях недостаточное содержание кальция играет роль в патогенезе остеопороза, оно не может быть единственной причиной идиопатической, сенильной или постклимактерической фор­мы этой костной патологии. Остеопороз обнаруживают у значительного числа больных со стеатореей, длительной обструктивной желтухой и нарушением толерантности к лакто­зе, а также у больных, перенесших гастрэктомию. У других больных может иметь место специфический дефект всасывания кальция или недостаточность механизмов адаптации к низкому содержанию кальция в диете, заключающихся либо в увеличении процента вса­сываемого из пищи кальция, либо в снижении экскреции кальция с мочой. Содержание ви­тамина D в таких случаях, по-видимому, достаточно, чтобы предотвратить остеомаляцию.

Врожденная патология соединительной ткани.Строго говоря, костное заболевание, на­зываемое незавершенным остеогенезом, представляет собой остеопороз ( гл.319). Незавершённый остеогенез — это гетерогенное заболевание. Наиболее часто встре­чающаяся его форма наследуется как аутосомно-доминантный признак в сочетании с го­лубыми склерами и позднее возникающей глухотой. Поражения костей при этой форме относительно невелики, и после полового созревания склонность к переломам может умень­шаться. Другая форма, которая сама по себе является, вероятно, аутосомно-рецессивной, выявляется обычно вскоре после рождения и прогрессирует, приводя к повторным перело­мам длинных костей и кифосколиозу. Склеры остаются белыми, а глухота встречается ред­ко. Наблюдается и третья (аутосомно-рецессивная) форма, обусловливающая летальность в перинатальном возрасте. Организация коллагена в костях и коже нарушена, и в некото­рых случаях выявляются дефекты синтеза коллагена I типа в этих тканях. Не исключено, что некоторые случаи идиопатического остеопороза представляют собой нераспознанный незавершенный остеогенез. Остеопороз встречается также среди больных с гомоцис­тинурией, обусловленной недостатком цистатионинсинтазы; это состояние наследует­ся как аутосомный рецессивный признак, сочетающийся с эктопией хрусталика, разнооб­разными деформациями конечностей, умственной отсталостью, снижением пигментации волос и тела и тромбоэмболией. Диагноз устанавливают по наличию гомоцистина в моче. Остеопороз может быть следствием влияния гомоцистина или других метаболитов, пре­пятствующих перекрестному связыванию молекул коллагена.

Лечение.Прежде чем рассматривать лечение больных с остеопорозом, следует подчер­кнуть, что последний представляет собой не одно, а группу заболеваний. Даже у больных, относящихся к одной и той же категории, например у лиц с идиопатическим остеопоро­зом, его этиология может быть различной. Нелегко также предвидеть течение заболевания в каждом конкретном случае, особенно когда оно с самого начала проявляется болями и компрессионными переломами. У многих больных с идиопатическим постклимактерическим (тип I) и сенильным (тип II) остеопорозом несколько эпизодов компрессионных пере­ломов тел позвонков разделяются бессимптомными периодами, длящимися месяцы или годы, затем много лет симптомы могут вообще отсутствовать и дальнейшего уменьшения роста не происходи г. Кроме того, острая боль, сопровождающая перелом тела позвонка, через несколько недель обычно ослабевает, что может создать впечатление об эффектив­ности любого применяемого в этот период лечебного средства. Вопреки ряду заявле­ний, терапия остеопороза далека от идеала.

Общие мероприятия.Больные с острой болью вследствие перелома тел позвон­ков часто нуждаются в госпитализации с постельным режимом, положением максималь­ного комфорта, местным обогревом, адекватным обезболиванием и профилактикой запо­ров. Вытяжение или гипсовые корсеты не показаны. Как только позволит состояние боль­ной должен пытаться вставать, вначале медленно, с помощью, вероятно, палки или косты­лей. Начав ходить, он не должен слишком утомляться. Обычно применяют разного рода бандажи, но их эффективность в плане профилактики дальнейшего искривления спины не доказана. Хорошо подогнанный корсет может обеспечить удержание позы и комфорт. Целесообразны физические упражнения, корригирующие нарушения позы и повышаю­щие мышечный тонус. Больным следует научиться избегать быстрых болезненных движений, таких как прыжки, а также поднимать и переносить вещи с минимальным напряже­нием спины. После заживления перелома с целью профилактики дальнейших потерь кост­ной массы целесообразно начать выполнение программы физических упражнений, вклю­чающих ежедневные прогулки, под наблюдением врача.

Эстрогены и андрогены.Применение эстрогенов у женщин с остеопорозом в постклимактерическом периоде снижает экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой, особенно в несколько первых месяцев лечения ( гл.331). Эстрогены уменьшают ско­рость резорбции костей, но костеобразование не усиливается, а в конце концов и тормо­зится. Среднее содержание 1,25(OH),Dв крови у больных с остеопорозом, хотя и остается в границах нормы, но несколько ниже, чем у здоровых лиц, и под влиянием эстрогенов восстанавливается. Таким образом, эстрогены вызывают существенную, хотя и умерен­ную, задержку кальция, уменьшают разницу между костеобразованием и резорбцией и способствуют замедлению развития остеопороза, но они не восстанавливают массу скеле­та. Степень задержки кальция при длительной терапии также уменьшается. Поэтому не­удивительно, что терапия эстрогенами не меняет рентгенологических признаков остеопороза. Главное значение эстрогенов заключается в профилактике остеопороза у женщин в постклимактерический период, а не в лечении уже развившегося клинического состояния, хотя они могут давать положительный эффект у женщин с легким или умеренным остеопо­розом в течение первых 5—6 лет после прекращения функции яичников. В лечении остео­пороза у мужчин с недостаточностью половых желез полезны препараты тестостерона, но убедительные данные об их эффективности у мужчин с нормальной функцией половых желез отсутствуют. Не доказано также преимущество сочетанного назначения эстрогенов и андрогенов.

Препараты кальция.Применение пероральных препаратов кальция в дозах 1—1,5 г элементарного кальция в сутки увеличивает задержку его у некоторых больных с остеопорозом и тормозит резорбцию костей. Содержание элементарного кальция в имею­щихся препаратах колеблется в зависимости от путствующего аниона и добавок (табл.337-2). Однако, как и при использовании эстрогенов, такая терапия в конце концов приводит к торможению костеобразования и скорее задерживает развитие остеопороза, чем излечивает его. Препараты кальция могут быть более полезными у больных с нор­мальной функцией половых желез и относительно легким остеопорозом. В случае наруше­ния всасывания целесообразно добавлять кальций к витамину D, назначаемому внутрь в дозе 50 000 ME1раз в неделю. Более активные метаболиты витамина D могут давать бо­лее выраженный эффект. Лечение 1,25(OH)2D (кальцитриол) по 0,25 мг в сутки улучшает всасывание кальция в кишечнике и подавляет резорбцию костей. Каждые несколько меся­цев следует проверять содержание кальция, 25(OH)Dи 1,25(OH)2Dв сыворотке крови, а также экскрецию кальция с мочой, чтобы убедиться в отсутствии развития гиперкальцие­мии и гиперкальциурии. Больным с остеопорозом «высокого кругооборота», сопровож­дающимся гиперкальциурией и вторичным гиперпаратиреозом, целесообразно назначать тиазидные диуретики. В отсутствие вторичного гиперпаратиреоза тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция с мочой, угнетают функцию околощитовидных желез, тор­мозят синтез 1,25(OH)2Dи уменьшают всасывание кальция в кишечнике.



Таблица 337-2.Содержание элементарного кальция в различных пероральных препара­тах кальция



Препарат кальция


Содержание элементарного кальция в единице веса или объема

Цитрат кальция


40 мг/300 мг

Карбонат кальция


400 мг/г

Лактат кальция


80 мг/600 мг

Глюконат кальция


40 мг/500 мг

Карбонат кальция + 5 мкг витамина D2


250 мг в таблетке

(Os—Cal 250)










Фторид.Ионы фтора откладываются в костях, включаясь в кталлическую ре­шетку гидроксиапатита вместо гидроксильных ионов. Это приводит к повышению к­талличности минеральной фазы. Хроническое потребление высоких доз ионов фтора уве­личивает также новообразование костей и вызывает развитие особой формы гиперостоза с уплотнением костей, экзостозами, кальцификацией связок и неврологическими осложне­ниями вследствие разрастания костей. Введение фторида в эксперименте не дает однознач­но удовлетворительных результатов, вероятно, из-за различий в применяемых дозиров­ках, в задержке поглощенного из кишечника количества ионов 4)тора и в потреблении каль­ция в период лечения фторидом. Стимуляция новообразования костей — положительный эффект, который отсутствует при применении других упомянутых выше средств, приво­дит, к сожалению, к формированию плохо минерализованной и, по-видимому, структур­но некрепкой кости. При назначении умеренных доз 4)торида (25 мг в сутки) с кальциевы­ми добавками не менее 1гв сутки и витамином D (по 50 000 ME2раза в неделю) можно добиться значительного новообразования костной ткани со снижением частоты перело­мов, особенно если эти средства сочетать с лечением эстрогенами. Выраженная токсич­ность отсутствует, хотя под действием силы тяжести могут возникать боли, особенно в ло­дыжках и коленях, исчезающие при отмене фторида. Вероятно, фторид вскоре будет при­меняться для лечения больных с остеопорозом.

Прочие средства.Хотя некоторые авторы рекомендуют терапию кальцитони­ном, но она, по-видимому, не более эффективна, чем лечение с использованием добавок кальция и витамина D. При пероральном приеме фосфатов (более 1гэлементарного фос­фора в день дробными дозами) экскреция кальция с мочой снижается и улучшается толе­рантность к кальцию у больных с выраженной гиперкальциурией. Однако у больных с постклимактерическим остеопорозом, у которых содержание фосфора в сыворотке крови находится в пределах нормы, фосфат неэффективен.

Рахит и остеомаляция



Терминами «рахит» и «остеомаляция» обозначают заболевания, при кото­рых нарушена минерализация органического матрикса костей (табл.337-3). При рахите поражается растущий скелет; нарушение минерализации имеет место не только в кос­тях, но и в хрящевидном матриксе пластинки роста. Название же остеомаляция со­храняют обычно за нарушением минерализации зрелого скелета, когда зоны эпифизарно­го роста уже закрыты. К рахиту и/или остеомаляции приводят многие патологические со­стояния, такие как недостаточное потребление витамина D с пищей, недостаточное для эндогенного образования витамина D ультрафиолетовое освещение, нарушенное всасы­вание витамина D в кишечнике, приобретенные или врожденные нарушения метаболизма витамина D, врожденные нарушения рецепции 1,25(OH)2Dв тканях-мишенях, хроничес­кий ацидоз, сопровождающиеся гипофосфатемией или ацидозом поражения почечных канальцев, а также хронический прием противосудорожных средств. При поражении по­чечных канальцев рахит и остеомаляция развиваются на фоне нормальной функции ки­шечника и не поддаются лечению такими дозами витамина D, которые достаточны для терапии витамин-D-дефицитного рахита. Поэтому в этих случаях используют термин витамин-D-резистентный (или рефрактерный) рахит. Почечная недоста­точность, особенно у детей, также сопровождается рахитом или остеомаляцией.

Патогенез и гистопатология.Для минерализации тканей скелета в соответствующих участках должно путствовать достаточное количество кальция и фосфата. К другим условиям нормальной минерализации относятся интактность метаболической и транспор­тной функции остеобластов и хондроцитов, наличие достаточного коллагенового матрик­са, возможность фосфорилирования или других модификаций компонентов матрикса и низкая концентрация ингибиторных веществ, таких как протеогликановые агрегаты или неорганический пирофосфат. Специфическая роль в процессе минерализации содержащих g-карбоксиглутаминовую кислоту белков, которые синтезируются костными клетками, не доказана, хотя эти белки и связывают ионы кальция. В хряще начальная минеральнаяфаза — это связанные с мембраной внеклеточные пузырьки. Если остеобласт продолжает вырабатывать компоненты матрикса, которые не подвергаются достаточной минерализа­ции, возникают рахит и остеомаляция. Если недостаточная кальцификация продолжается, резко снижается и продукция органического матрикса (остеоида). В костях должны воз­расти доля формирующейся поверхности, покрытая не полностью минерализованным ос­теоидом, увеличиться объем остеоида и его толщина (которая в норме не достигает 12—14



Таблица 337-3.Классификация рахита и остеомаляции



I.Недостаточность витамина DДефицит в диете Недостаточный эндогенный синтез

II.Желудочно-кишечная патология

Заболевания тонкого кишечника с нарушением всасывания

Частичная или полная гастрэктомия

Заболевания печени и желчных путем

Хроническая недостаточность поджелудочной железы

III.Нарушения метаболизма витамина D

Врожденные: псевдонедостаточность витамина D или зависимость от витамина DIи II типов



Приобретенные

Прием противосудорожных средств Хроническая почечная недостаточность

IV.Ацидоз

Ацидоз вследствие поражения дистальных почечных канальцев (классический, или I типа)

Вторичные формы почечного ацидоза

Анастомоз между мочеточниками и сигмовидной кишкой

Патология, вызванная приемом лекарственных средств

Хронический прием ацетазоламида

Хронический прием хлотого аммония

V.Хроническая почечная недостаточность

VI.Дефицит фосфата

Диетический: низкое потребление фосфата плюс прием невсасывающихся антацидов Нарушения реабсорбции фосфата в почечных канальцах

Врожденные [сцепленный с Х-хромосомой гипофосфатемический рахит (вита­мин D-резистентный рахит); развивающаяся в зрелом возрасте внтамин-D-резистентная гипофосфатемическая остеомаляция]

Приобретенные [спорадическая гипофосфатемическая остеомаляция (фосфат­ный диабет); связанные с опухолями (онкогенные) рахит и остеомаляция; нейро­фиброматоз; фиброзная дисплазия]

VII.Генерализованные нарушения почечных канальцев (синдром Фанкони) Первичная почечная патология Связанные с системными метаболическими нарушениями

Цистиноз

Гликогеноз

Синдром Лоу Системные заболевания с сопутствующим поражением почек

Врожденные [врожденные нарушения метаболизма (болезнь Уилсона, тирозинемия); нейрофиброматоз]

Приобретенные (множественная миелома; нефротический синдром; пересадка поч­ки)

Интоксикации (кадмий; свинец; тетрациклин с просроченным временем действия) VIII. Первичные нарушения минерализации Врожденные: гипофосфатазия Приобретенные

Прием дифосфоната (двунатриевая соль этидроновой кислоты) Прием фторидов

IX.Состояние быстрого костеобразования с относительным дефектом резорбции кос­ти пли без него

Послеоперационный гиперпаратиреоз с кистозно-фиброзным остеитом Остеопороз

X.Нарушение синтеза матрикса: незавершенный костный фиброгенез

XI.Прочие причины

Магнийдефицитные состояния Аксиальная остеомаляция Парентеральное питание Интоксикация алюминием



мкм) и уменьшиться фронт кальцификации или минерализации. Последнее выявляется на недостаточно минерализованных срезах по флюоресценции заранее введенного тетрацик­лина или с помощью специальных красителей. Наблюдается выраженное снижение ско­рости роста минерализованной кости. Существуют разнообразные методы определения толщины остеоида и фронта кальцификации. На обычных гистологических срезах, окра­шенных гематоксилином и эозином, более плотные, минерализованные участки выглядят фиолетовыми или синими, тогда как слои остеоида имеют розовый цвет. На обычных пре­паратах остеомаляция легкой степени может быть и не видна, и для ее выявления требуют­ся недекальцинированные тонкие срезы (3—5 мкм), окрашенные, например, по трихромовому методу Голднера (337-2). Рахит характеризуется и недостаточной минерализа­цией матрикса хряща в зоне роста эпифизов. Кальцификация в интерстициальных участ­ках гипертрофированной зоны нарушена, толщина ростовой пластинки увеличена, стол­бики хрящевых клеток (обычно в высокой степени ориентированные) дезорганизованы, а эпифизы имеют неровные края. Кости при рахите часто не выдерживают обычных меха­нических нагрузок и искривляются. При нелеченом рахите замедляется рост эпифизарных пластинок, и в конце концов длина кости уменьшается.

Неясно, оказывает ли витамин D через какой-либо из своих метаболитов выраженное влияние на минерализацию. Основная его роль после метаболического превращения в 25(0 H)Dи 1,25(OH)2Dзаключается в регуляции и повышении всасывания ионов кальция из просвета кишечника и, возможно, в ускорении дифференцировки стволовых клеток в остеокласты. Недостаточность активных метаболитов витамина D приводит к снижению кишечного всасывания кальция и торможению мобилизации кальция из кости, что обус­ловливает гипокальциемию. Это стимулирует синтез и секрецию паратиреоидного гормо­на (ПТГ) и ведет к гиперплазии околощитовидных желез. Возрастание концентрации ПТГ в крови способствует повышению уровня кальция в плазме, по в то же время усиливает почечный клиренс фосфата, что в свою очередь приводит к гппофосфатемии. При умень­шении концентрации фосфора во внеклеточной жидкости менее критического уровня ми­нерализация не может протекать нормально. При тяжелом дефиците витамина D сохране­ние нормальной концентрации кальция в сыворотке становится невозможным и происхо­дит дальнейшее уменьшение ведущей силы минерализации. В нарушении минерализации при рахите и остеомаляции может играть роль и отсутствие какого-то важного метаболита витамина D, который влияет на кость непосредственно.

Снижение содержания фосфата и само по себе может вызвать остеомаляцию, как это происходит у лиц, потребляющих большие количества невсасывающихся антацидов, или





337-2. Микрофотография окрашенного по методу Голднера недеминерализованного среза из биоптата гребня подвздошной кости 45-летнего мужчины с хронической почеч­ной недостаточностью, находящегося на гемодиализе. Почти вся поверхность покрыта остеоидом (О), легко отличимым от минерализованной кости (МК). Толщина остеоидных слоев на некоторых участках превышает 100 мкм.



у больных с чрезмерными потерями фосфата через почки вследствие снижения его каналь­цевой реабсорбции. У таких больных вторичный гиперпаратиреоз обычно отсутствует. Гипофосфатемия сама по себе нарушает минерализацию, несмотря на то, что она повыша­ет активность почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы, но она не может определять развитие остеомаляции при всех состояниях, перечисленных в табл.337-3. При хронической почеч­ной недостаточности, например, уровень фосфата в плазме не только не снижен, но, как правило, повышен. Подобно этому, концентрация фосфора в плазме у младенцев и детей с остеомаляцией, обусловленной гипофосфатазией — врожденной недостаточностью щелоч­ной фосфатазы,— не снижена. У некоторых больных с хронической почечной недостаточ­ностью остеомаляция связана с накоплением в костях алюминия, причем алюминий, веро­ятно, играет роль в возникновении дефекта минерализации.

Клинические проявления.Клинические проявления рахита обусловлены деформацией скелета, склонностью к переломам, слабостью и гипотонией, а также нарушениями роста. В особо тяжелых случаях витамин 0-дефицитного рахита гипокальциемия достигает та­кой степени, что возникает тетания, которая может сопровождаться даже спазмом гортани и судорожными припадками.

У младенцев и детей младшего возраста картина заболевания включает вялость, раз­дражительность и часто глубокую гипотонию и мышечную слабость. По мере прогресси­рования заболевания ребенок теряет способность ходить без поддержки. Череп уплощает­ся, лоб становится выпуклым. Размягчаются кости свода черепа (краниотабес), и может наблюдаться расхождение швов. Выпячивающиеся реберно-хрящевые сочленения назы­вают «рахитическими четками», а вдавленные нижние ребра у места прикрепления диаф­рагмы — бороздой Харона. Если больного не лечить, деформации таза и ко­нечностей прогрессируют, причем чаще всего искривляются берцовые и бедренные, а так­же лучевые и локтевые кости. Нередко возникают переломы, зубы прорезываются позже, и часто имеются дефекты зубной эмали.

Проявления остеомаляции у взрослых обычно не столь тяжелы, как у младенцев и де­тей. Деформация скелета не бросается в глаза, и могут преобладать признаки основного заболевания, как это имеет место, например, при потере витамина Dвследствие стеатореи у взрослых. Если появляются симптомы остеомаляции, то они включают боли в костях и их болезненность. Боль может быть особенно сильной в тазовом поясе и приводить к нару­шению походки. Нередко отмечается и мышечная слабость, хотя ее бывает трудно отли­чить от нежелания двигаться из-за болей в костях. Слабость, проксимальных мышц может имитировать первичное поражение мышечной системы и вносить свой вклада появление «ковыляющей» походки. Боли и слабость бывают настолько сильными, что заставляют больного только лежать или сидеть. В генезе миопатии принимают участие многие факто­ры, включая вторичный гиперпаратиреоз. Специфическое лечение, например добавки ви­тамина D при остеомаляции пищевого происхождения, добавки фосфата при почечной гипофосфатемии или коррекция ацидоза, приводит обычно к ослаблению симптомов мио­патии. Уже минимальные травмы могут вызывать переломы пораженных костей. При по­ражении ребер иногда развиваются резкие деформации грудной клетки, а компрессион­ные переломы позвонков могут приводить к уменьшению роста.

Рентгенологические данные.Рентгенологические изменения скелета при рахите и осте­омаляции отражают морфологические. При рахите наиболее заметные изменения отмеча­ют в эпифизарных ростовых пластинках, которые утолщаются, приобретают форму чаши и неясные очертания у метафизарного края вследствие пониженной кальцификации ги­пертрофированной зоны и недостаточной минерализации первичного губчатого слоя. Трабекулярный характер метафизов нарушается, корковые части диафизов могут истон­чаться, а сама кость оказывается изогнутой.

При остеомаляции уменьшение плотности кости связано обычно с потерей трабекул и некоторым истончением корковых частей. Рентгенологические изменения могут быть не­отличимыми от таковых при остеопорозе. Трабекулярный характер кости иногда смазан, что придает ей гомогенный «стеклянный» вид. Специфический признак, позволяющий заподозрить остеомаляцию,— это наличие рентгенопроницаемых полос длиной от несколь­ких миллиметров до нескольких сантиметров, идущих обычно в направлении, перпенди­кулярном поверхности кости. Они особенно часто видны в бедренных костях вблизи шей­ки бедра, в газовых костях, на наружном крае лопаток, верхней части малой берцовой кости и в костях плюсны (337-3 и 337-4). Эти рентгенопроницаемые полосы, называе­мые псевдопереломами, или зонами Лоозера, чаще всего встречаются в участках пересечения костей крупными артериями; считают, что они являются следствием механического воздействия пульсации этих сосудов. У больных с вторичным гиперпара­тиреозом иногда видны субпериостальные эрозии вдоль корковых поверхностей диафи­зов.

У больных с патологией почечных канальцев в отличие от больных с недостаточностью витамина D может наблюдаться повышение, а не снижение плотности костей, приводя­щее к резкому утолщению коркового слоя и трабекул губчатых костей. Несмотря на уве­личение массы кости на единицу объема, трабекулы покрыты утолщенными пластами остеоида, типичными для остеомаляции. Аналогичные изменения могут иметь место у больных с хронической почечной недостаточностью. Причина гиперостоза остается не­ясной; архитектоника кости нарушена, и переломы возникают уже при минимальной травме.

Результаты лабораторных исследовании.Концентрации кальция, неорганического фосфора, 25(OH)Dи 1,25(OH)2Dв сыворотке по-разному меняются при различных заболе­ваниях ( гл.325). При недостатке витамина D, будь то вследствие его дефицита в диете, недостаточного солнечного освещения или нарушения всасывания в кишечнике, содержа­ние кальция в сыворотке остается нормальным или снижается, тогда как содержание фосфо­ра и 25(OH)Dотчетливо снижается. Концентрация 25(OH)Dобычно не достигает и 5 нг/мл, точность результата зависит от метода определения. В отличие от этого уровень 1,25(OH)2Dможет и не снижаться из-за развития вторичного гиперпаратиреоза ( табл.327-2). У взрослых лиц нижняя граница концентрации фосфора в сыворотке составляет примерно 2,8 мг/дл (28 мг/л). У детей нижняя граница нормы около 4—4,5 мг/дл (40—50 мг/л). При тяжелой недостаточности витамина D гипокальциемия может достигать такой степени, что возникает тетания. Вторичный гиперпаратиреоз вызывает также лег­кий ацидоз и генерализованную аминоацидурию. У больных с поражением почечных ка­нальцев уровень кальция в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но характерна ги­пофосфатемия. Другие лабораторные данные, такие как глюкозурия, аминоацидурия, аци­доз и гипоурикемия, отражают ту или иную степень нарушения функций проксимальных почечных канальцев или проявления основного заболевания (например, низкое содержа­ние церулоплазмина в плазме при болезни Вильсона или нарушения иммуноглобулинов при миеломной болезни). При хронической почечной недостаточности гиперфосфатемию и некоторую гипокальциемию регистрируют обычно на фоне нормального уровня





337-3. Рентгенограмма ло­патки 58-летней женщины с фос­фатным диабетом.

Стрелка указывает на локализацию псевдоперелома, или зоны Лоозера.





337-4. Рентгенограмма бедер 47-летней женщины с синдромом Фанкони, начавшимся в зрелом возрасте.

Наличие множественных исевдопереломов показано стрелками.





25(OH)Dи сниженного содержания 1,25(OH)2D. При нефротическом синдроме уровень 25(OH)Dв сыворотке может быть сниженным вследствие первичности потерь белково-связанного 25(OH)Dс мочой. При гипофосфатазии уровни фосфора в сыворотке также нор­мальны. Повышенную экскрецию пептидов, содержащих гидроксипролин, отмечают при тех состояниях, когда нарушению минерализации сопутствуют вторичный гиперпарати­реоз и чрезмерная резорбция костной ткани. Уровень щелочной фосфатазы в плазме при рахите и остеомаляции обычно повышен, но типичная и даже тяжелая остеомаляция, осо­бенно обусловленная патологией почечных канальцев, может иметь место на фоне нор­мального или лишь слегка повышенного уровня этого фермента. На ранних этапах лече­ния его содержание может увеличиваться.

Дефицит витамина Dв пище и недостаточность его эндогенного синтеза.Большинство пищевых продуктов, к которым не добавляют витамин D, содержат его слишком мало, чтобы предотвратить рахит у растущих детей или остеомаляцию у взрослых, проживаю­щих в городах умеренного климата. Как отмечалось в гл.335, в отсутствие экзогенных поступлений витамин D должен образовываться эндогенно путем действия ультрафиоле­тового света на предшественник 7-дегидрохолестерин в коже. Многие факторы уменьша­ют образование витамина D из его предшественника: усиленная меланиновая пигмента­ция, гиперкератоз, защита от солнца, одежда, короткий солнечный день, малый угол паде­ния солнечных лучей и такие атмосферные явления, как смог, которые препятствуют про­хождению ультрафиолетовых лучей. Поскольку обогащение молочных продуктов и обыч­ное использование добавок витамина D в детском питании оказывает свой эффект, дефи­цитный рахит в США — явление редкое. Он наиболее распространен среди темнокожих детей из бедных семей, проживающих в густонаселенных северных городах. Однако остео­маляция вследствие дефицита витамина D у взрослых все еще встречается, особенно среди пожилых лиц, не выходящих из дому и получающих с пищей недостаточное количество витамина D (вероятно, менее 7—100 MEв сутки) из-за отказа от молочных продуктов вследствие непереносимости лактозы.

Потеря витамина D и нарушение его всасывания в кишечнике.Остеомаляцию можно наблюдать у больных с нарушением кишечного всасывания, например при стеаторее взрос­лых или региональном энтерите. До открытия чувствительности к глютену в некоторых из этих случаев стеаторея считалась одной из наиболее частых причин остеомаляции. Всасы­вание витамина D, которое в норме осуществляется через хиломикроны, нарушается при сопровождающихся стеатореей заболеваниях, таких как хроническая закупорка желчных протоков, когда жир недостаточно эмульгируется. У больных с печеночным или внепече­ночным холестазом могут иметь место низкий уровень 25(ОH)Dв сыворотке и остеомаля­ция не только из-за плохого всасывания витамина D, но и вследствие сниженного образо­вания 25(OH)Dв печени и разрыва энтеропеченочной циркуляции. При хронической не­достаточности поджелудочной железы остеомаляция встречается реже. У больных, перене­сших операцию на желудке по поводу язвенной болезни или шунтирование кишечника по поводу ожирения, также может развиться остеомаляция вследствие, по-видимому, нару­шения функции проксимальных отделов тонкой кишки. При заболеваниях тонкого ки­шечника в генезе остеомаляции может играть роль не только утрата способности к всасы­ванию витамина D, но и недостаточность всасывающей поверхности, а также ареактивность клеток кишечника по отношению к активным метаболитам витамина D. При нару­шении кишечного всасывания, равно как и при дефиците витамина D в диете, обычно развивается вторичный гиперпаратиреоз, который может быть особенно тяжелым у боль­ных с остеомаляцией, связанной с шунтирующими операциями на кишечнике. У некото­рых больных с дефицитом витамина D обычно вследствие нарушения кишечного всасыва­ния концентрация 1,25(OH)2Dв крови нормальна, несмотря на низкий или даже не подда­ющийся определению уровень 25(OH)D. Нормальное содержание 1,25(OH)2Dв таких слу­чаях может быть связано с тем, что в больницах пища содержит достаточное количество витамина D, а образующийся из него 25(OH)Dбыстро подвергается 1a-гидроксилированию под действием почечного фермента, активность которого из-за вторичного гиперпа­ратиреоза повышена. У других больных уровень 1,25(OH)2Dв крови может не отражать его содержания непосредственно вблизи важнейших клеток-мишеней.

Нарушение метаболизма витамина D.Иногда при некоторых паренхиматозных или обструктивных заболеваниях печени уровень 25(OH)Dоказывается сниженным, но эти данные не коррелируют с результатами количественных гистологических исследований костей. Рахит и остеомаляция могут развиваться у лиц, получающих такие противосудо­рожные средства, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин. При одном и том же потреблении витамина D у больных, хронически принимающих противосудорожные средства, содержание кальция и 25(OH)Dв сыворотке оказывается ниже, чем у лиц, не пользу­ющихся этими средствами. Прием противосудорожных средств может играть особую роль в случаях потребления едва достаточных количеств витамина D, у непередвигающихся и не выходящих из дома лиц, у больных с хроническими рецидивирующими инфекциями или у тех, у кого имеется легкое нарушение всасывания, например, после гастрэктомии. Как отмечалось в гл.335, влияние противосудорожных средств на гомеостаз кальция мно­гообразно.

Синдром, на первый взгляд напоминающий витамин D-резистентный рахит, обозна­чается как псевдонедостаточность витамина D. Поскольку такие больные реагируют на фармакологические дозы витамина D, это заболевание называют также витамин D-зависимым рахитом ( гл.336). У соответствующих больных наблю­даются рахит или остеомаляция, тенденция к гипокальциемии, но нормальный или лишь слегка сниженный уровень фосфора в сыворотке; у них обычно сохраняется отчетливая и полная реакция на умеренные дозы витамины D, а заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Каких-либо других нарушений почечных канальцев обнаружить не удается. Эти больные реагируют и на небольшие дозы 1,25(OH)2D (кальцитриол). У боль­шинства из них уровень 1,25(OH)2Dв сыворотке снижен, что указывает на нарушение по­чечной продукции этого соединения; в таких случаях говорят о витамин D-зависимом ра­хите I типа. Витамин D-зависимый рахит II типа развивается вследствие нарушения реак­тивности тканей-мишеней по отношению к 1,25(OH)2D, поскольку в культивируемых фиб­робластах кожи большинства соответствующих больных обнаруживаются изменения чис­ла или функции рецепторов 1,25(OH)2D. У таких больных уровень 1,25(OH)2Dв сыворотке повышен и еще больше увеличивается при введении больших доз витамина D.

У других больных с рахитом, нечувствительных к 25(OH)D (кальцифедиол) или каль­цитриолу, снижено содержание в сыворотке 24,25(OH)2D; концентрация кальция в сыво­ротке их крови нормализуется при введении синтетического 24,25(OH)2D.

Остеомаляция может возникать и у больных, длительно находящихся на парентераль­ном питании. У некоторых из них имеется гипопаратиреоз, но это не может служить при­чиной остеомаляции. Уровень 25(OH)Dв сыворотке нормален, хотя содержание 1,25(OH)2Dиногда снижено. В плазме, моче и костях обнаруживаются повышенные количества алю­миния, который может играть в генезе остеомаляции ту же роль, что и при хроническом гемодиализе у больных с почечной недостаточностью.

Патология почечных канальцев.Рахит и остеомаляция сопутствуют различным нару­шениям функции проксимальных почечных канальцев. Общим при этих нарушениях яв­ляется повышение почечного клиренса неорганического фосфора, ведущее к гипофосфате­мии, и нормальная или близкая к норме скорость клубочковой фильтрации. Повышение клиренса фосфата и обусловленная этим гипофосфатемия обычно представляют собой изо­лированный дефект без других нарушений, за исключением повышенной экскреции с мо­чой глицина (гиперглицинурия). Сцепленное с Х-хромосомой состояние гипофосфатемии (для обозначения этих случаев, особенно когда заболевание проявляется в раннем детстве, применяют термины фосфатный диабет и витамин D-pезистентный рахит) характеризуется прогрессивно нарастающей деформацией скелета, карликовостью и сцепленной с Х-хромосомой доминантной наследуемостью. У многих из таких больных отмечают своеобразное поражение сухожилий, связок и оболочек суставов в виде их кальцификации или чаще —очагов оссификации. У некоторых больных спонтанные ремиссии могут сменяться рецидивами в зрелом возрасте, например, в связи с беременностью и лак­тацией. Уровень 25(OH)Dв сыворотке остается нормальным, а содержание 1,25(OH)2Dнаходится на нижней границе нормы. Оно может быть и несоответственно низким, учиты­вая гипофосфатемию [хотя нарушение транспорта фосфата в почечных канальцах не опре­деляется низким уровнем 1,25(OH)2D], что должно было бы требовать высоких концентра­ций 1,25(OH)2Dдля коррекции остеомаляции. Аналогичными механизмами объясняют нарушения почечных канальцев и скелета. Сочетанная терапия кальцитриолом и неорга­ническим фосфором приводит к излечению больных с остеомаляцией поверхности трабе­кулярных костей, а также к исчезновению микроскопических дефектов периостеоцитарной минерализации. Описаны и спорадические случаи гипофосфатемии у взрослых с от­сутствием семейного анамнеза заболевания; наиболее ярким проявлением болезни в этих случаях является слабость проксимальной мускулатуры. Такие больные также лучше всего поддаются сочетанному лечению кальцитриолом и неорганическим фосфором. Как упоминалось выше, у большинства нелеченых больных с патологией почечных канальцев, сопровождающейся рахитом и остеомаляцией, вторичный гиперпаратире­оз отсутствует.

У других больных нарушение канальцевых функций может быть более значительным, вовлекая (помимо транспорта фосфора) транспорт глюкозы, калия, аминокислот и моче­вой кислоты. Различные комбинации этих нарушений получили название синдрома де Тони —Дебре —Фанкони. Спорадически или в семьях могут встречаться и более полные дефекты почечных канальцев. В некоторых случаях дефект просто представляет собой часть более генерализованного заболевания, например болезни Вильсона и цистиноза. Ацидоз, обусловленный нарушением функции проксимальных канальцев, также играет роль в разви­тии остеомаляции, возможно, за счет изменения метаболизма витамина D или почечной динамики кальция и фосфора. Поэтому остеомаляция сопровождает гиперхлоремичес­кий ацидоз, возникающий после наложения анастомоза между мочеточниками и толс­той кишкой.

Остеомаляция, связанная с опухолями (онкогенная). Остеомаляция и гипофосфатемия с высоким почечным клиренсом фосфата сопровождают различные мезенхимальные опу­холи. К ним относятся гигантоклеточные опухоли (доброкачественные н злокачественные), репаративные гранулемы, гемангиомы, 4:>ибромы и другие новообразования мезенхималь­ного происхождения. Сходный синдром встречается у больных раком предстательной же­лезы. В некоторых случаях удаление опухоли приводит к нормализации почечного кли­ренса фосфата, повышению содержания фосфора в сыворотке и исчезновению остеомаля­ции (или рахита у детей). Содержание 1,25(OH)2Dв сыворотке снижено иногда до неопре­делимого уровня, но длительное введение кальцитриола в дозах, достаточных для повы­шения концентрации этого метаболита, не меняет клиренса фосфора в почках или кон­центрации фосфора в сыворотке. Полагают, что опухоли выделяют какие-то токсины, которые нарушают la-гидроксилирование и транспорт фосфата в проксимальных по­чечных канальцах. После удаления опухоли содержание 1,25(OH)2Dи фосфата в сыво­ротке восстанавливается.

Хроническая почечная недостаточность.Остеомаляция часто развивается у больных с хронической почечной недостаточностью; у лиц молодого возраста она обычно представ­ляет собой преобладающий тип почечной остеодистрофии, причем она чаще всего встре­чается среди больных с низким содержанием в плазме кальция и фосфора. Нарушения ми­нерализации почти всегда сопровождаются проявлениями вторичного гиперпаратиреоза и фиброзного остеита. Сам по себе дефект заключается, вероятно, в замедлении превраще­ния 25(OH)Dв 1,25(OH)2Dлибо из-за недостаточной активности самой корковой ткани почек, либо вследствие ингибиторного влияния гиперфосфатемии на активность почеч­ной 25(ОН)D-1a-гидроксилазы. Кроме того, возможно первичное нарушение всасывания кальция в кишечнике. Вторичный гиперпаратиреоз может отчасти обусловливаться сни­жением клиренса фосфата с последующей гиперфосфатемией. Если у больного с гиперфосфатемией концентрация кальция в плазме близка к норме, то нарушение минерализации связано, по-видимому, с путствием ее ингибиторов. У некоторых больных остеомаля­ция поддается воздействию больших доз витамина D или дигидротахистерола либо ма­лых доз кальцитриола или кальцифедиола. Однако у ряда больных с почечной остеодис­трофией ни фармакологическиедозы витамина D, ни малые количества кальцитриола не даютэффекта. В некоторых из этих случаев рефрактерная к витамину D остеомаляция обус­ловлена накоплением в костях алюминия. У таких больных имеются отложения алюминия в участках минерализации, что замедляет ее скорость. Эти случаи можно распознать по степени возрастания уровня алюминия в плазме крови больного после стандартной инфу­зии хелирующего агента —дефероксамина. Последний способен выводить алюминий из костей и других тканей и служит эффективным средством лечения при алюминиевой осте­одистрофии. У некоторых больных с почечной остеодистрофией общая костная масса мо­жет быть увеличена (остеосклероз), что приводит к повышению плотности костей. Это осо­бенно наглядно проявляется в позвоночнике, который приобретает характерный вид с плот­ной костью по верхним и нижним краям позвонков и более рентгенопроницаемой их цен­тральной частью («симптом шерстяного ковра»). При гистологическом исследовании вид­но, что хотя на единицу площади приходится больше костной ткани, каждая трабекула покрыта чересчур широким слоем остеоида.

Гипофосфатазия.При недостаточности щелочной фосфатазы — заболевании, насле­дуемом как аутосомно-рецессивный признак, у младенцев и детей развивается рахит. Од­нако то заболевание, которое поражает взрослых, по-видимому, отличается от инфантильной и детской форм и наследуется как аутосомно-доминантный признак с различной эк­спрессивностью. Точная природа нарушений неизвестна, хотя в их основе лежит недоста­точная активность тканевого изофермента неспецифической щелочной фосфатазы в крови и тканях. Несмотря на наличие остеомаляции, уровень фосфора в сыворотке не снижен.

С мочой выводятся чрезмерные количества фосфорилэтаноламина, а в крови повышено содержание пиридоксаль-5-фосфата, хотя неясно, как эти сдвиги связаны с недостаточной минерализацией скелета. Между уровнями щелочной фосфатазы и пирофосфатазы в плаз­ме имеется прямая корреляция. Поскольку у больных с гипофосфатазией наблюдается и недостаточность пирофосфатазы, концентрация неорганического пирофосфата — мощно­го ингибитора минерализации — может быть слишком высокой для нормального проте­кания этого процесса в очагах формирования кости. Повышенный уровень неорганичес­кого пирофосфата при данном состоянии мог бы определять также развитие артропа­тии, связанной с хондрокальцинозом. Костная патология при гипофосфатазии у взрос­лых может быть следствием генерализованного дефекта остеобластов или других проду­цирующих щелочную фосфатазу клеток, а также качественных особенностей молекулы фермента.

Прочие состояния, сопровождающиеся нарушением минерализации.Нарушения мине­рализации могут наблюдаться у больных, потребляющих высокие дозы иона фтора, а так­же у лиц с болезнью Педжета, получающих этидронат. Некоторое уменьшение минерали­зации новообразованного матрикса, увеличение поверхности, покрытой остеоидом, и ширины остеоидных слоев встречается при состояниях, которые обычно не относят к остео­маляции вне этих критериев. Биопсия при некоторых таких состояниях обнаруживает нор­мальный фронт кальцификации. Это наблюдается, в частности, у больных с фиброзным остеитом на почве гиперпаратиреоза через несколько недель или месяцев после хирурги­ческого лечения. В таких условиях временно нарушается баланс между скоростями пос­тупления в кость минеральных веществ и формирования костного матрикса. Широкие слои остеоида и гипофосфатемия наблюдаются также у детей с остеопетрозом, у которых имеют место недостаточная резорбция костной ткани и кальцификация хрящей на фоне активно­го костеобразования.

Состояние, напоминающее остеомаляцию и характеризующееся грубостью и фрагмен­тарностью костных трабекул, псевдопереломами и болями в костях, но нормальным со­держанием кальция и фосфора в плазме,— это незавершенный костный фиброгенез. Гистологическая картина кости в этих случаях отличается своеобразием: широ­кие слои остеоида и искажение свойственного нормальной кости характера двойного лу­чепреломления, что указывает на нарушения в свежих отложениях коллагена. Природа заболевания остается невыясненной.

Лечение больных рахитом и остеомаляцией.При рахите и остеомаляции, вызванных отсутствием витамина Dв пище или недостаточным солнечным освещением, назначают перорально витамин D2 (холекальциферол) или витамин D3 (эргокальциферол) в дозах 2000—4000 ME (0,05—0,1 мг) в сутки на протяжении 6—12 нед, после чего дозу снижают до 200—400 ME, которых достаточно для про4>илактики этих заболеваний у здоровых людей. У младенцев и детей при таком лечении через несколько недель увеличиваются то­нус и сила мышц, повышается уровень кальция и фосфора в сыворотке и снижается содер­жание щелочной фосфатазы. Уже в первые недели отмечаются рентгенологические при­знаки выздоровления, которое становится полным через несколько месяцев. При наличии тетании могут потребоваться добавки кальция и более высокие начальные дозы витамина D. У взрослых лиц с остеомаляцией пищевого генеза исчезновение псевдопереломов мо­жет наблюдаться уже через 3—4 нед после начала приема всего 2000 ME (0,05мг) витами­на D в сутки. Полное выздоровление наступает обычно через 6 мес.

Больные с остеомаляцией на почве нарушения кишечного всасывания не реагируют па относительно малые дозы витамина D, эффективные при остеомаляции, из-за несба­лансированности диеты или недостатка солнечного освещения. При активной стеаторее суточные дозы витамина D (перорально) могут достигать 50 000—100 000 ME (1,25—2,5 мг), причем требуются и большие дозы кальция (например,15глактата кальция или 4гкарбоната кальция внутрь в сутки). В некоторых случаях пероральный прием витамина D неэффективен и приходится прибегать к парентеральному его введению (например, 10 000 MEвнутримышечно в сутки). Другой подход заключается в применении ультрафио­летового облучения дополнительно к кальциевым добавкам. При этой форме остеомаля­ции обычно эффективны небольшие дозы кальцитриола (0,5—1 мкг в сутки). Лечение не­органическим фосфатом не показано ни при недостаточности витамина, ни при наруше­нии его всасывания в кишечнике, поскольку это может привести к гипокальциемии, а вса­сывание кальция в кишечнике останется нарушенным. У всех больных, получающих высо­кие дозы витамина D, необходимо периодически проверять уровни кальция и 25(OH)Dв сыворотке. Обычные полуколичественные определения кальция в моче при этом недоста­точны.

Больным, получающим противосудорожные средства, как правило, приходится про­должать принимать эти лекарства параллельно добавкам витамина D и следить за уров­нем кальция и 25(OH)Dв сыворотке, пока не будет получен терапевтический эффект (рент­генологические признаки выздоровления, ослабление симптомов) Рекомендуются дозы от 4000 до 40 000 MEв сутки.

Лечение рахита и остеомаляции при наличии нарушений почечных канальцев пред­ставляет большие трудности. Сцепленная с Х-хромосомой форма гипофосфатемической остеомаляции лечится обычно высокими дозами витамина D (от 50 000 до нескольких со­тен тысяч MEили более в сутки). Вместо витамина лучше применять дигидротахистерол — псевдоаналог la (OH)Dв дозах 0,2—0,6 мг или кальцитриол в дозах 0,5—2 мкг ( ниже) внутрь, поскольку эти средства быстрее начинают действовать, а продолжительность их действия короче, при их использовании костная патология исчезает чаще. При изолиро­ванном лечении только витамином D рентгенологические признаки выздоровления у мно­гих больных оказываются неполными; сохраняется некоторая гипофосфатемия, рост кос­тей в длину остается чересчур медленным и продолжается деформация костей. Кроме того, представляют опасность гиперкальциемия и ее последствия. Клинически и рентгенологи­чески эффект лечения возрастает при пероральном приеме неорганического фосфата в дроб­ных дозах (1—3,6 г фосфора в сутки); это позволяет применять меньшие дозы витамина D или кальцитриола и у многих детей ускоряет линейный рост. У некоторых взрослых боль­ных даже изолированная терапия неорганическим фосфатом снимает мышечную слабость и костные боли, а также вызывает появление рентгенологических и гистологических при­знаков выздоровления. Добавление кальцитриола улучшает кальциевый баланс и способ­ствует ослаблению вторичного гиперпаратиреоза, а также поддерживает достаточный для полного выздоровления уровень фосфора в сыворотке. У некоторых больных на ранних этапах лечения могут временно усиливаться костные боли и возрастать содержание ще­лочной фосфатазы в сыворотке крови. При остеомаляции, связанной с хроническим аци­дозом вследствие поражения почечных канальцев, помимо фосфата и кальцитриола, целе­сообразно применять щелочи. У больных, перенесших уретеросигмоидостомию, перораль­ный прием бикарбоната натрия снимает ацидоз, повышает уровень фосфата в сыворотке и способствует ликвидации костной патологии; поддерживающие дозы щелочей препятству­ют рецидивированию симптомов.

Больным с нефротическим синдромом и низким содержанием 25(OH)Dв сыворотке помогают добавки умеренных доз витамина D. При хронической почечной недостаточ­ности применяют высокие дозы витамина D, как в случае остеомаляции, из-за поражения почечных клубочков. Дигидротахистерол в дозах 0,2— 1 мг в сутки эффективен при лече­нии больных с гипокальциемией и остеодистрофией, связанных с хронической почечной недостаточностью. В большинстве случаев почечной остеодистрофии столь же эффектив­ны малые дозы кальцитриола. Рекомендуется начинать лечение с дозы 0,25 мкг в сутки. Если через 2—4 нед приема этой дозы биохимические параметры не изменятся, дозу уве­личивают на 0,25 мкг в день каждые 2—4 нед, пока не будут получены удовлетворитель­ные клинические и биохимические результаты (включая повышение уровня кальция в сы­воротке и снижение содержания ПТГ). Обычная доза 0,5—1 мкг в сутки. Из-за отсутствия регуляторных механизмов, контролирующих биологические реакции на кальцитриол, не­редко, особенно вначале, развиваются транзиторная гиперкальциурия и гиперкальциемия. Поэтому на протяжении первых 1—2 мес лечения следует часто проверять уровень каль­ция в сыворотке; после установления стабильной дозы эти определения можно проводить реже. Поскольку кальцитриол обладает малой продолжительностью действия и не запаса­ется в жировых депо, гиперкальциемия обычно исчезает через 2—7 дней после отмены пре­парата или снижения его дозы. Обычному больному с хронической почечной недостаточ­ностью добавки фосфата, естественно, противопоказаны. Однако иногда чрезмерное ис­пользование невсасывающихся антацидов вкупе с резкой потерей фосфата в процессе ге­модиализа приводит к гипофосфатемии.

У больных, перенесших в детстве рахит, механическое воздействие тяжелых деформа­ций может способствовать развитию дегенеративного поражения суставов, особенно та­зобедренных и коленных. Остеотомия, выполненная в соответствующее время после вы­здоровления, предупреждает это осложнение и снижает необходимость в более обширной артропластике в последующие годы.

Конечно, проводить аналогии кошачьей ветеринарии и медицины не совсем корректно, например синтез витамина Д у кошек возможен силами организма, а у людей витамин должен привноситься с пищей... но, общие аналогии провести реально...

сейчас еще кину инфы для размышления... их есть у меня немерянно..

кстати по теме - частые поносы у бенгалов не всегда инфекционной природы. Если почитаете внимательно, найдете параллели - проблема с щелочной фосфатазой и другими показателями работы поджелудочной делезы у бенгалов ОЧЕНЬ отличаются от показателей кошек других пород.

Косить на "более длинный кишечник" - неандертальская неграмотность.

Все эти косяки, приводящие к метаболическим сбоям - отдача от вмешательства в природу - рассчет за получение красивых гибридов...

Майкл Ф. Холик, Стефеп М. Крепи, Джои Т. Поттс, младший (MichaelF. Holick, StephenM. Krone, JohnT. Potts, Jr.)





Структура и метаболизм костной ткани ( гл.337)



Кость — это динамическая ткань, постоянно перестраивающаяся на протяжении жиз­ни человека. Кости скелета хорошо васкуляризованы и получают примерно 10% минутно­го объема крови. Строение плотной и губчатой костей создает оптимальное для движений сочетание силы и прочности. Кроме того, кость обеспечивает организм кальцием, магни­ем, фосфором, натрием и другими ионами, необходимыми для поддержания гомеостати­ческих функций организма.

Свойства кости определяются ее внеклеточным веществом. Кость включает твердый минеральный компонент, тесно связанный с органическим матриксом, который на 90— 95% состоит из коллагена I типа ( гл.319). Неколлагеновая часть органического мат­рикса представлена белками сывороточного происхождения (альбумин и a2-НS-гликопротеиды), белком, содержащим a-карбоксиглутаминовую кислоту (который называют костным ГЛА -белком, или остеокальцином), гликопротеидом, называемым остеонектином, а также костным протеигликаном и другими гликопротеидами, фосфопротеидами и сиалопротеидами. Функция некоторых из этих белков может заклю­чаться в инициации минерализации и связывании минеральной фазы с матриксом. Мине­ральная фаза костной ткани представлена кальцием и фосфатом [эмпирическая формула Са10(РО4)6(ОН)2]. Кроме того, в кости путствуют и другие ионы, преимущественно в поверхностных слоях. Минеральная фаза тесно контактирует с коллагеновыми волокнами и локализуется главным образом в специфических участках внутри «ячеек», образуемых этими волокнами. Такая структурная организация минеральной фазы и матрикса форми­рует двухфазное вещество, точно соответствующее задаче противостояния механическим нагрузкам. Образование и локализация неорганической фазы, по-видимому, частично определяются органическим матриксом.

Кость формируют клетки мезенхимального происхождения, которые синтезируют н секретируют органический матрикс. Минерализация матрикса, особенно в остеонах (гаверсовы системы), начинается вскоре после его секреции клетками (первичная минера­лизация), а заканчивается лишь через несколько недель (вторичная минерализация). Пос­кольку подвергаемый минерализации матрикс секретируется остеобластами, эти клетки окружаются им и превращаются в остеоциты, снабжаемые кровью через ряд канальцев. Резорбцию кости осуществляют в основном остеокласты. Это много­ядерные клетки, образующиеся в результате слияния клеток-предшественников, которые в свою очередь дифференцируются из гемопоэтической стволовой клетки, дающей начало мононуклеарным фагоцитам. Резорбция кости происходит в фестончатых пространствах (лакуны Хаушипа), где остеокласты прикрепляются к костному матриксу через кольцо со­кратительных белков (прозрачная зона) и образуют своеобразную гофрированную каем­ку. Там, где каемка формирует складки и контактирует с костью, последняя теряет как ми­неральный компонент, так н матрикс. В мембране гофрированной каемки путствует

АТФаза протонового насоса, создающая особую кислую среду в ограниченном внекле­точном пространстве, что приводит к солюбилизации минеральной фазы. Остеобласты участвуют в синтезе и секреции основной массы органического матрикса и регулируют его минерализацию. Щелочная фосфатаза кости локализуется в остеобластах. Активное со­единение, которое в конце концов обеспечивает формирование кости, называется кост­ным морфогенетическим белком. Рост и/или синтез матрикса остеобластами стимулируется дополнительными факторами (ряд ростовых факторов костного происхож­дения, соматомедины, b-трансформирующий фактор роста).

У эмбриона и растущего ребенка кости формируются либо путем реконструкции и за­мещения ранее кальцифицированного хряща (эндохондральное формирование кости), либо без хрящевого матрикса (внутримембранное формирование кости). В новой кости, будь то у эмбриона или ребенка, или в случае заживления переломов у взрослых отношение клеток к матриксу довольно велико. Костная ткань характеризуется путствием переплетаю­щихся и редко расположенных грубых пучков коллагеновых волокон (гладкая кость). У взрослых образуется более зрелая кость, в которой пучки волокон расположены упоря­дочение параллельными линиями или концентрическими кругами (пластинчатая кость). В длинных костях пластинки уложены концентрически вокруг кровеносных сосудов и об­разуют гаверсовы системы. В длину кость растет в результате пролиферации хрящевых клеток и эндохондральной последовательности в ростовой пластинке. Рост в ширину и утолщение осуществляются вследствие формирования кости на периостальной поверхнос­ти и резорбции поверхности эндоста, причем скорость формирования должна превышать скорость резорбции. У взрослых после закрытия эпифизов рост кости в длину и эндохон­дральное ее формирование прекращаются, если не считать некоторой активности хряще­вых клеток суставных поверхностей. Однако даже у взрослых лиц реконструкция кости (как гаверсовых систем, так и трабекулярной кости) происходит в течение всей жизни, в чем можно убедиться, регистрируя включение радиоизотопов или флюоресценцию тетра­циклинов, фиксирующихся в участках свежей минерализации кости. С помощью количес­твенных гистоморфометрических методов показано, что новообразуемые поверхности глад­кие, характеризуются способностью поглощать тетрациклин и относительно низкой плот­ностью минерального компонента. Формирующиеся поверхности покрыты активными ос­теобластами. Толщина слоя, образующегося из-за относительного отставания минерали­зации нового органического матрикса, в норме не превышает примерно 12 мкм. О скорос­ти формирования кости можно судить по результатам исследования недеминерализованных срезов костных биоптатов от лиц, получавших тетрациклин с некоторым интервалом. На срезах расстояние между флюоресцирующими слоями соответствует новообразован­ной кости. Участки резорбции неровной конфигурации и содержат остеокласты (335-1). Резорбция предшествует образованию и протекает более интенсивно, но короче по време­ни, чем образование кости. У взрослых лиц в процесс активной резорбции вовлекается примерно 4% поверхности трабекулярной кости (такой как гребень подвздошной кости), а остеоид покрывает 10—15% поверхности этой кости. Кинетические исследования с по­мощью радиоактивного кальция (47Са) показали, что в скелете ежегодно обменивается до 18% общего содержания кальция. Таким образом, кость — это ткань с активным метабо­лизмом, и целостность ее клеток зависит от интактности кровоснабжения. Реконструкция кости каким-то образом связана с постоянными механическими нагрузками на нее. Кость служит также резервуаром минеральных ионов, особенно кальция, необходимых для раз­личных физиологических процессов.

Реакция кости на переломы, инфекции, прекращение кровоснабжения, а также на дру­гие патологические процессы сравнительно ограничена. Мертвая кость резорбируется, а новая формируется, что сопровождается врастанием новых кровеносных сосудов в пора­женную область. При повреждениях, нарушающих целостность ткани, например при пе­реломах с расхождением и смещением концов, остеопрогениторные клетки стромы диффе­ренцируются в клетки с иными функциональными свойствами, чем у остеобластов, и за­живление сопровождается образованием фиброзной ткани и хряща. При правильной фик­сации отломков и малой подвижности в месте перелома заживление происходит преиму­щественно путем формирования новой кости без образования рубцовой ткани. Реконструк­ция этой кости совершается вдоль силовых линий, определяемых механическими нагруз­ками, которые каким-то образом транслируются в биологическую реакцию.

При прогрессирующих процессах, например при опухолях, на поверхности кости, кон­тактирующей с опухолью, возникает резорбция. Изгиб усиливает новообразование кости на вогнутой поверхности с резорбцией на выпуклой, что, очевидно, направлено на форми­рование наиболее прочной механической структуры. Даже при столь разрушительных процессах, как болезнь Педжета, реконструкция кости определяется механическими силами. Таким образом, пластичность кости обусловливается реакцией клеток, взаимодействую­щих друг с другом и с окружающей средой.





335-1. Схематическое изображение реконструирующихся поверхностей трабекуляр­ной кости.

Большая часть костной поверхности у взрослых не подвергается ни новообразованию, ни резорбции. Такие участки обычно гладкие, лишены остеоидного слоя и покрыты либо невидимыми, либо упло­щенными клетками. Поверхности активного новообразования — гладкие и покрыты остеобластами, формирующими остеоидный слой (прозрачный) толщиной не более 12 мкм. Фронт кальцификации про­ходит по местам контакта остеоидного слоя и минерализованной кости (затемнена). Поверхности не­активного костеобразования не покрыты остеобластами и на них путствует лишь немного упло­щенных клеток. Поверхности активной резорбции — неровные или бахромчатые и покрыты многоя­дерными остеокластами. На поверхностях с неактивной резорбцией последние не видны.





Механизмы формирования и резорбции кости.Образование кости — это упорядочен­ный процесс, при котором неорганические вещества откладываются в органический мат­рикс. Минеральная фаза состоит из кальция и фосфора, и на скорость ее образования влия­ют концентрации этих ионов в плазме и внеклеточной жидкости. Если концентрация каль­ция и фосфора сходна с таковой в ультрафильтрате плазмы, минерализация и рост к­таллов гидроксиапатита могут происходить invitro. Однако концентрация этих ионов в участках минерализации неизвестна, и локальную концентрацию кальция, фосфора и дру­гих ионов каким-то образом регулируют клетки (остеобласты, остеоциты). Коллагены из разных источников катализируют формирование очагов выпадения кальция и фосфора из рас 1 воров этих ионов, и вначале минеральная фаза откладывается в специфических учас­тках ячеек, образованных особо упакованными молекулами коллагена. Организация кол­лагена, вероятно, влияет на количество и характер минеральной фазы кости. Существует по одному гену для каждой из двух a1-цепей и одной a2-цепи, из которых построен колла­ген I типа. Первичная структура коллагена I типа в коже и костной ткани сходна. Однако имеются различия в посттрансляционных модификациях коллагена I типа, таких как гид­роксилирование, гликозилирование, а также в характере, числе и распределении межмоле­кулярных поперечных связей. Кроме того, нормально минерализованный коллаген кости и дентина обладает более крупными ячейками, чем неминерализованные коллагены, на­пример, в сухожилиях. Неколлагеновые органические компоненты, такие как костной ГЛА-белок или остеонектин, также могут принимать участие в формировании минеральной фазы кости. Щелочная фосфатаза —это маркер остеобластов, и ее уровень в клетках коррелиру­ет с их потенциалом минерализации. Хотя у лиц со сниженным уровнем щелочной фосфа­тазы (гипофосфатазия) отмечаются нарушения минерализации, функция этого фермента в процессе минерализации остается не совсем понятной. Для объяснения способности колла­гена неминерализованных тканей катализировать образование очагов неорганической фазы из растворов, сходных по составу с нормальной внеклеточной жидкостью, привлека­ют предположение о регуляции минерализации ингибиторами этого процесса. Неоргани­ческий пирофосфат в концентрациях, ниже необходимых для связывания ионов кальция, оказывается мощным ингибитором минерализации. Поскольку щелочная фосфатаза, при­сутствующая в остеобластах и других клетках, при нейтральном рН способна катализиро­вать гидролиз неорганического пирофосфата, этот фермент мог бы регулировать минера­лизацию, меняя концентрации пирофосфата. Кроме того, на скорость и степень минерали­зации могут влиять и макромолекулярные ингибиторы, такие как агрегаты протеоглика­нов. В подвергающемся кальцификации хряще вне клеток путствуют связанные с мем­браной пузырьки, содержащие минеральные вещества, и предполагается, что это и есть начальная минеральная фаза.

В кости твердая фаза. фосфата кальция в начале минерализации представлена СаНРО4•2Н2О.По мере минерализации твердая фаза превращается в плохо кталлизо­ванный гидроксиапатит с относительно низким (около 1,2) молярным отношением каль­ций/фосфор. С возрастом и созреванием степень кталлизации и отношение кальций/ фосфор увеличиваются. Если в минеральную фазу включаются ионы фтора, то доля амор­фного фосфата кальция снижается, а кталлизация его увеличивается.

Существует предел концентрации ионов кальция и фосфора во внеклеточной жидкос­ти, ниже которого минерализация не возникает. «Произведение растворимости» для мине­рального вещества кости рассчитать трудно, так как состав минеральной фазы непостоя­нен и природа путствующих в растворе веществ, определяющих это произведение рас­творимости, неизвестна. Тем не менее при чрезмерной концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости минеральная фаза может появиться и там, где в норме ее не бывает.

При резорбции кости ионы кальция и фосфора из твердой фазы переходят во внекле­точную жидкость, а потом уже рассасывается органический матрикс. Как протекают эти процессы, не совсем ясно. Выход минеральных веществ из кости можно было бы объяснить снижением рН, наличием хелирующего агента и функционированием механизма клеточ­ного насоса, сдвигающего равновесие между твердой фазой и раствором. Тот факт, что резорбция кости происходит в участках прилегания к ее поверхности остеокластов, где рН внеклеточной жидкости имеет низкую величину, подтверждает предположение о том, что для солюбилизации минералов кости необходима кислая среда. Хотя остеокласты богаты резистентной к тартрату кислой фосфатазой, конкретная функция этого фермента неизвес­тна. Если при увеличении числа или усилении функции остеобластов активность сыворо­точной щелочной фосфатазы повышается, то для кислой фосфатазы подобные сдвиги от­сутствуют. Матрикс резорбируется под действием протеиназ, высвобождаемых остеоклас­тами. Однако пока не будет удалена минеральная фаза, белки костного матрикса не могут быть разрушены. На скорость резорбции кости влияют такие гормоны, как паратиреоид­ный гормон и 1,25(ОН)2— витамин D, а также местные факторы, например простагланди­ны, гепарин из тучных клеток и различные цитокины, которые либо повышают актив­ность уже имеющихся остеокластов, либо ускоряют их дифференцировку из гематопоэтических предшественников. Некоторые из этих факторов влияют непосредственно на остео­класты, тогда как прочие действуют опосредованно через другие клетки, такие как остео­бласты или фибробласты стромы. Например, рецепторы паратиреоидного гормона при­сутствуют на остеобластах, но не на остеокластах; следовательно, ускорение резорбции кости под действием паратиреоидного гормона опосредуется остеобластами.

Интерлейкин-1 (монокин, повышающий резорбцию кости invitro) активирует остеок­ласты также опосредованно, действуя через остеобласты или фибробласты стромы. В-и Т-лимфоциты могут продуцировать и другие аналогичные факторы. Ускоряющий резорб­цию эффект таких лигандов, как a-трансформирующий фактор роста, в некоторых костях обусловливается стимуляцией синтеза и высвобождения простагландинов. С дру­гой стороны, главный ингибитор костной резорбции кальцитонин действует прямо на ре­цепторы остеокластов. На какие клетки влияют другие ингибиторы резорбции кости, та­кие как гамма-интерферон, пока неизвестно.



Метаболизм кальция



В организме взрослого человека содержится в среднем около 1—2 кг кальция, из кото­рых более 98% приходится на кости скелета. Кальций минеральной фазы на поверхности кталлов находится в равновесии с ионами внеклеточной жидкости, но лишь небольшая часть общего кальция (примерно 0,5%) подвергается обмену. Кальций, находящийся во внеклеточной жидкости, необходим для многих функций организма, и его содержание здесь весьма стабильно. У здорового взрослого человека концентрация кальция в плазме колеб­лется в пределах 88—104 мг/л (2,2—2,6 мМ). В плазме он путствует в виде свободных ионов, в связанном с белками виде и — немного — в виде способных к диффузии комплек­сов. Концентрация свободных ионов кальция влияет на нейромышечную возбудимость и другие функции клеток и находится под строгим гормональным контролем (главным об­разом, как описано ниже, со стороны паратиреоидного гормона). Важным фактором, оп­ределяющим концентрацию ионов кальция, является концентрация белков в сыворотке; главный белок, связывающий кальций,— альбумин. Одна из формул, дающих приблизи­тельное представление о количестве связанного с белками кальция, имеет следующий вид:

%белковосвязанного Са = 8•альбумин (г/л)+2•глобулпн (г/л)+ 3.Другой способ расчета заключается в вычитании 10 мг/л из сывороточной концентрации кальция для каждых





335-2. Гомеостаз кальция.

Схематическое изображение содержания кальция во внеклеточном жидкости (ВКЖ), костях, а также пище и кале. Величины кальциевых потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указаны приблизительные пределы колеба­ний, иллюстрирующие некоторые положения текста. Эффективность всасывания в кишечнике нахо­дится в обратной зависимости от содержания кальция в диете (хроническая адаптация). Это проявля­ется характерными колебаниями всасывающихся и выводимых с калом количеств. Показано, что при приеме 0,5гвсасывание составляет 50% (0,25г), но при приеме 1.5гоно снижается до 30% (0,5г). Количество эндогенного кальция, секретируемого в просвет кишечника и поступающего в кал, посто­янно и составляет 0,1—0,2 г в сутки. Оно не зависит ни от приема, ни от всасывания кальция. Фильтру­емые, неабсорбируемые и экскретируемые почками количества кальция выбраны произвольно, чтобы подчеркнуть тот факт, что при низких скоростях фильтрации кальция (т. е. при низких скоростях клу­бочковой фильтрации) большая его часть реабсорбируется (например,5,85 из 6г) и экскреция с мочой составляет 150 мг; при более высоких скоростях фильтрации (при высоком потреблении кальция с пи­щей) реабсорбируется несколько меньшая его часть (например,9,7 из 10г) и экскреция с мочой оказы­вается более высокой — 300 мг. В любых условиях реабсорбция кальция в почках превышает 95% фильтруемой нагрузки. Поэтому, несмотря на то что прирост потребления кальция составляет 1,0г, экскреция с мочой увеличивается только на 150 мг. В условиях кальциевого равновесия скорости вы­свобождения кальция из костей и поглощения его костной тканью равны.





10г/л сывороточного альбумина ниже 40 г/л. Таким образом, концентрация ультрафильт­руемого кальция составляет обычно около половины общей концентрации кальция. В боль­шинстве лабораторий определяют только общий кальций, и для оценки концентрации ионов кальция важно знать концентрацию белков. Содержание свободных ионов можно опреде­лить с помощью специфических для кальция электродов.

Концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости сохраняется постоянной в результате взаимодействия процессов непрерывного поступления и выхода кальция из нее. Кальций поступает в плазму вследствие его всасывания в кишечнике и резорбции кости, а покидает внеклеточную жидкость с секретом желудочно-кишечного тракта, мочой, путем отложения в костной ткани и — в небольшом количестве — с потом. Процессы резорбции и формирования кости тесно связаны; ежесуточно кости скелета поглощают и выделяют примерно 0,5 мг кальция (335-2).

В США средняя диета обеспечивает прием около 0,6—1 г кальция в сутки, главным образом с молочными продуктами. Однако у взрослого человека всасывается меньше по­ловины поступающего с пищей кальция. У детей в периоды быстрого роста, у женщин при беременности и лактации всасывание кальция увеличивается, а с возрастом снижается. При достаточном поступлении в организм витамина Dи нормальном его метаболизме из пищи всасывается большее количество кальция (адаптация). Основная часть кальция всасывает­ся в проксимальных отделах тонкого кишечника, в более дистальных сегментах эффектив­ность всасывания снижается. Всасывание обусловлено как процессом активного транспорта, так и процессом ограниченной диффузии; первый из этих процессов имеет большее значе­ние в верхних, а второй — в нижних отделах кишечника. На оба влияют метаболиты вита­мина D. Не все содержащиеся в пище формы кальция всасываются одинаково; имеет зна­чение даже состав соли, в которой путствует кальций: в виде хлорида он всасывается, очевидно, более эффективно, чем в виде других солей.

Кальций также секретируется в просвет желудочно-кишечного тракта. При внутри­венном введении радиоактивных изотопов кальция они появляются в кале, что позволяет рассчитать количество эндогенного кальция кала ( 335-2). Дру­гие методы дают завышенные цифры потерь кальция с содержимым кишечника. Секреция кальция в просвет кишечника постоянна и не зависит от его всасывания. При низком со­держании кальция в пище (менее 500 мг в сутки) для поддержания положительного каль­циевого баланса требуется всасывание более 30—40% его. Только в этом случае поглоще­ние в кишечнике будет достаточным, чтобы компенсировать потери через секрецию желу­дочно-кишечным трактом и экскрецию почками.

У взрослых здоровых людей экскреция кальция с мочой при среднем потреблении его колеблется в пределах 100—400 мг в сутки. Когда поступление кальция с пищей менее 200 мг в сутки, экскреция его с мочой, как правило, составляет менее 200 мг в сутки. Однако у большинства здоровых людей широкие колебания потребления кальция с пищей сравни­тельно слабо влияют на его экскрецию с мочой. Это означает, что у лиц, получающих мало кальция с пищей, относительная неэффективность задержки его почками должна была бы обусловливать отрицательный кальциевый баланс, если бы всасывание кальция не дости­гало максимальной эффективности ( 335-2).

В моче появляется лишь малая часть того количества кальция, которое фильтруется в клубочках (около 6—10 г в сутки), но не исключено, что какие-то не связанные с белками неионные формы кальция (например, цитрат кальция) выводятся значительно быстрее, чем другие. На экскрецию кальция с мочой влияет и экскреция других электролитов. Напри­мер, содержание кальция в моче обычно пропорционально содержанию в ней натрия, дру­гие ионы, такие как сульфат, также увеличивают экскрецию кальция.

Поддержание положительного баланса кальция ( 335-2) зависит от интенсив­ности его всасывания в кишечнике. Недостаточность паратиреоидного гормона или вита­мина D, заболевания кишечника или резкий дефицит кальция в пище могут предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удастся компенсировать задерж­кой кальция почками, что приведет к отрицательному кальциевому балансу. Предотвра­тить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости даже в условиях хроничес­кого отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но толь­ко ценой прогрессирующей остеопении.

Патофизиология.Снижение концентрации свободных ионов кальция приводит к по­вышению нейромышечной возбудимости и появлению синдрома тетании. При полном проявлении этот синдром характеризуется периферическими и периоральными парестези­ями, спазмом кистей и стоп, возбудимостью, судорогами, бронхоспазмом, ларингоспаз­мом, симптомами Хвостека, Труссо и Эрба и удлинением интервала Q—Тна электрокардиограмме. У детей тетания может проявляться раздражительностью и сонливостью. Уро­вень ионов кальция, определяющий возникновение отдельных признаков тетании, у раз­ных людей неодинаков. На проявление тетании влияет и концентрация других компонен­тов внеклеточной жидкости. Например, гипомагниемия и алкалоз снижают порог тета­нии, тогда как гипокалиемия и ацидоз повышают его.

Увеличение уровня общего кальция в сыворотке крови сопровождается повышением и количества ионов кальция, что может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, запо­рами, гипотонией, депрессией, а иногда сонливостью и комой. Длительная гиперкальцие­мия, особенно при нормальном или повышенном уровне фосфата в сыворотке, может при­водить к отложению твердой фазы кальция и фосфата в необычных для него местах, таких как стенки кровеносных сосудов, соединительная ткань вокруг суставов, слизистая обо­лочка желудка, роговица глаз и паренхима почек. Гиперкальциемия и сама по себе, поми­мо патологических кальцнй-фосфатных отложений в просвете почечных канальцев и ин­терстициальной ткани, способна нарушать функцию почек.



Метаболизм фосфора



Фосфор — не только важнейший компонент кости; он принадлежит к числу тех эле­ментов, которыми наиболее богаты все ткани. В определенной форме он принимает учас­тие почти во всех метаболических процессах. Общее содержание фосфора в организме здо­рового взрослого человека — около 1кг, из которого примерно 85% находится в скелете.

В плазме натощак основная часть фосфора путствует в виде неорганического ортофосфата с концентрацией фосфора 28—40 мг/л. Причем только 12% фосфора плазмы свя­зано с белками. Примерно 75% общего фосфора плазмы в норме представлено свободны­ми НРО42– и NaHPO4–и 10%—свободным Н2РО4–. Из-за разнообразия путствующих в плазме соединений фосфора, что зависит от рН и других факторов, его концентрацию обыч­но выражают в единицах массы или молярности элементарного фосфора. Общий уровень фосфора выше у детей и обнаруживает тенденцию к росту у женщин после менопаузы. Суточные колебания концентрации фосфора наблюдаются даже при 24-часовом голода­нии; отчасти они опосредуются активностью коры надпочечников. Прием углеводов ост­ро снижает содержание фосфора в сыворотке на 10—15 мг/л. По-видимому, это объясняет­ся поглощением фосфора клетками и образованием фосфатных эфиров. Прием фосфора повышает его уровень в плазме. Поэтому для правильной оценки уровня фосфора в сыво­ротке и экскреции его с мочой важно брать пробы натощак. Алкалоз также снижает содер­жание фосфора в плазме.

Если из поступающего с пищей кальция в кишечнике всасывается лишь небольшая его доля, то фосфор всасывается гораздо эффективнее. При незначительном потреблении фосфора (менее 2 мг/кг массы тела в сутки) всасывается 80—90%) поступившего его количест­ва. Даже при более высоком потреблении фосфора (больше 10 мг/кг массы тела в сутки) с молочными продуктами, кашами, яйцами и мясом всасывается около 70% его. Поэтому гипофосфатемии вследствие недостаточного всасывания 4зосфора в кишечнике почти не наблюдается, разве только при приеме больших количеств невсасывающихся антацидов; эти соединения связывают фосфор и препятствуют его всасыванию.

Регуляция фосфорного гомеостаза осуществляется в основном почками. Фильтруемый в клубочках фосфор в значительной степени реабсорбируется в проксимальных канальцах (существует также важная для гомеостаза дистальная реабсорбция), так что в норме с мо­чой выводится всего лишь 10—15% фильтруемой нагрузки. При уменьшении последней реабсорбция в проксимальных канальцах возрастает. И наоборот, при увеличении нагрузкифосфором канальцевая реабсорбция уменьшается и возрастает скорость его клиренса. Та­ким образом, экскреция фосфора с мочой в норме отражает его потребление с пищей, а задержка или выведение избыточных количеств этого иона определяется состоянием по­чечных механизмов (335-3). Убедительных доказательств канальцевой секреции фосфата в почках нет. Реабсорбция фосфора в проксимальных канальцах зависит от одновре­менной реабсорбции натрия, но если натрий, нереабсорбированный в этих канальцах, может реабсорбироваться дистальнее, то для фосфора такой возможности не существует. Поэтому увеличение объема жидкости и снижение реабсорбции натрия сопровождаются увеличением клиренса фосфора: точно так же проксимально действующие диуретики, такие как ацетазоламид, оказывают фосфатурический эффект в той же степени, что и натрийурический.

Патофизиология.Не существует непосредственных симптомов гиперфосфатемии. Од­нако когда содержание фосфора сохраняется на высоком уровне довольно долго, минерализация возрастает и фосфат кальция может откладываться не там, где нужно. Тяжело про­текающая острая гипофосфатемия также не всегда сопровождается клиническими симпто­мами, но если они появляются, то можно наблюдать анорексию, головокружение, боли в костях, слабость проксимальной мускулатуры и утиную походку. При тяжело протекаю­щей гипофосфатемии повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови свидетельствует о возможности поединения к миопатии рабдомиолиза. В аналогичной последовательности появляются патологические изменения у экспериментальных живот­ных при лишении их фосфата. При хронической гипофосфатемии отмечается тяжелая за­стойная кардиомиопатия. Восполнение дефицита фосфора приводило к быстрому исчез­новению патологических сдвигов. Боли в костях и утиную походку объясняют остеомаля­цией, которая развивается в результате снижения содержания фосфата. Мышечная сла­бость — это следствие либо прямого влияния гипофосфатемии на нервы и мышцы, либо — в некоторых случаях —эффект гиперпаратиреоза (первичного или вторичного), который



335-3. Гомеостаз фосфата.

Схематическое изображение содержания неорганического фосфора (называемого здесь фосфатом) во внеклеточной жидкости (ВКЖ) и костях, а также пище и кале. Величины фосфорных потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указанные пределы колебания величин иллюстрируют специфические аспекты метаболизма фосфора, обсуждаемые в тексте. Всасывание фосфора в кишечнике составляет 85% при низком его пот­реблении (0,5гпри потреблении 0,6г) и 70% при более высоком потреблении (1,4гпри потреблении 2г). Количество эндогенного фосфата в кале установлено не столь точно, как для кальция. При низком уровне потребления фосфора к невсосавшемуся его количеству добавляется не менее 0,15г, что и обус­ловливает общую экскрецию с калом 0,2г. При высоком потреблении фосфора с пищей поправка на эндогенный фосфат в кале не рассчитана. При любых уровнях потребления с мочой выводятся боль­шие количества фосфора, чем это характерно для кальция при соответствующем его потреблении: вы­водимое количество тесно сопряжено с всосавшимся количеством, что и поддерживает фосфорный ба­ланс (на этой схеме отсутствует поправка на эндогенный фосфат в кале). Следует обратить внимание на то, что в отличие от высокой и относительно постоянной реабсорбции кальция в почках почечная реабсорбция фосфора колеблется от 75% фильтруемой нагрузки до более 85% ее. Пространство, обоз­наченное КЖ, отражает уровень внутриклеточного органического и неорганического фосфора. Быст­рое поступление фосфора в клетки (и соответственно выход его из клеток, который осуществляется. вероятно, медленнее) вносит свой вклад в изменение количества фосфора во ВКЖ. Эти перемещения фосфора между ВКЖ и КЖ, а также высвобождение и поглощение фосфора костной тканью в условиях фосфорного баланса равны.



может играть роль в этиологии гипофосфатемии. Иногда снижение уровня фосфата обус­ловливает и нарушение роста у детей. Гипофосфатемия приводит к снижению уровней 2,3-дифосфоглицериновой кислоты и аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах, что в свою очередь ведет к нарушению диссоциации оксигемоглобина, обусловливая меньшую до­ставку кислорода к тканям. В результате нарушения способности эритроцитов деформи­роваться в мелких сосудах может развиваться и гемолитическая анемия.

Недостаточность всасывания фосфора в кишечнике редко приводит к отрицательно­му фосфорному балансу ( 335-3), и поддержание нормального баланса фосфора зависит от эффективности экскреции или задержки его почками. При тяжелой почечной недостаточности из-за нарушения почечного клиренса фосфора развивается гиперфосфа­темия. Врожденные или приобретенные дефекты почечных канальцев могут обусловли­вать гипофосфатемию вследствие недостаточной задержки фосфора в организме.



Витамин D



Витамин D на самом деле гормон, а не витамин. При достаточном солнечном освеще­нии не требуется никаких добавок к диете. Активное начало витамина D синтезируется под метаболическим контролем путем последовательных гидроксилирований в печени и почках и переносится кровью к своим тканям-мишеням (тонкий кишечник и кость), где оно поддерживает гомеостаз кальция. В регуляции метаболизма витамина D в почках основную роль (прямо или косвенно) играют ионы кальция и фосфата, паратиреоидный гор­мон и, возможно, другие пептидные и стероидные гормоны. Анализ врожденных и приоб­ретенных де(})ектов этих метаболических процессов позволил лучше понять патофизиоло­гию некоторых нарушений обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани и обус­ловил прогресс в нескольких областях, включая химический синтез активных метаболитов и аналогов витамина D, клиническое применение 1a,25-дигидрокси-витамина D3 [1,25(OH)2D3] при многих резистентных к витамину D состояниях, разработку и внедрение методов определения метаболитов витамина D в крови для подтверждения подозревае­мых нарушений его метаболизма, а также создание более активных аналогов витамина D, пригодных для клинического применения.



Фотобиогенез витамина D



Витамин D3 — это производное 7-дегидрохолестерина (провитамин D3), ближайшего предшественника холестерина. При экспозиции кожи к солнечному свету или некоторым искусственным источникам света ультрафиолетовые лучи проникают в эпидермис и вызы­вают разнообразные фотобиохимичсские сдвиги, в том числе и превращение 7-дегидрохо­лестерина в витамин D3. Волны длиной 290—315 нм поглощаются конъюгированными двойными связями С5 и С7 7-дегидрохолестерина, что приводит к фрагментации кольца В между С9 и С10 с образованием 9,10-секостерола (секо означает «расщепление») провита­мина D3 (335-4). Провитамин D3 биологически инертен, но термолабилен и спонтанно подвергается зависимой от температуры молекулярной перестройке на участке своей конъ­югированной триеновой системы (три двойные связи) с образованием термостабильного 9,10-секостерола, витамина D3 ( 335-4). При температуре тела полное превращение провитамина D3 в витамин D3 происходит примерно за 3 дня. Резкие изменения темпера­туры поверхности кожи не влияют на скорость этого превращения, так как оно происхо­дит в активно растущих слоях эпидермиса, где температура относительно постоянна; из­менения температуры внутренних структур организма также слабо влияют на эту реак­цию. После синтеза витамин D3 из эпидермиса переносится в циркулирующую кровь вита­мин D-связывающим белком. Таким образом, витамин D3 образуется в коже из провита­мина D3 в течение нескольких дней после однократного воздействия солнечных лучей ( 335-4). Хотя меланин конкурирует с 7-дегидрохолестерином в коже за фотоны ультра­фиолета и тем самым может ограничивать синтез провитамина D,, более важным для пред­отвращения избыточного образования провитамина D3 при длительном воздействии сол­нечного света является, по-видимому, фотохимическая изомеризация провитамина D3 в два биологически неактивных продукта (люмистерол, и тахистерол,).

С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается; после 70 лет эта способность снижается более чем вдвое. Защита отдельных участков тела от солнца снижа­ет кожную продукцию витамина D3. На синтез витамина D3 в коже влияет также высота местности над уровнем моря, ее географическое положение, время дня и площадь воздей­ствия света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызываю­щей легкую эритему, содержание витамина D, в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 MEвитамина D3 (1 MEсодержит 0,025 мкг химически чистого вита­мина D). Необходимость в добавках к диете для профилактики нарушений минерализа­ции скелета возникает только тогда, когда облучение кожи недостаточно, чтобы вызвать образование нужных количеств витамина D3. В начале нашего века для лечения рахита широко применяли жир из печени рыб — природный источник витамина D. В настоящее время к молоку и крупам добавляют кталлические витамины D2 ( 335-4) или витамина D3. Эти добавки предотвращают рахит и остеомаляцию. Национальный Совет США по Научным исследованиям рекомендует потреблять в день 400 MEвитамина D.

Попав в кровь либо путем всасывания из продуктов питания, либо из кожи, витамин D переносится в печень в связанном со специфическим альфа,-глобулином (витамин D-связывающий белок) виде.



Метаболизм витамина D



В печени витамин D под действием митохондриального и/или микросомального фер­мента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] ( 335-4). 25(OH)D—один из основных путствующих в крови метаболитов витамина D; его пе­риод полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)Dи некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связыва­ния. Нормальная концентрация 25(OH)D, noданным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентра­ция 25(OH)Dможет достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на об­мен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографичес­кое разделение определяемых соединений, часто дают более низкие показатели «нормы». Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США; в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витами­ном D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)Dв сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D2 [25(OH)D2], и 25-гидроксивитамина D3 [25(OH)D3].

Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированными производными зависит от относительных количеств витаминов D2 и D3 в пище и количества провитамина D3, об­разующегося под действием солнечного света.

25-Гидроксилнрование витамина D в печени регулируется механизмом обратной свя­зи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндо­генной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)Dв сыворотке возрастает. При при­еме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)Dможет превышать 500 нг/мл. Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических пораже­ниях паренхимы и желчных путей печени (табл.335-1). 25(OH)Dв физиологических кон­центрациях биологически неактивен, но invitroв высоких концентрациях активен. В нор­ме после образования в печени 25(OH)Dвзаимодействует с обладающим высоким сродст­вом витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспсцифическос гидроксилирование либо при С1, либо при С24 ( 335-4). Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)Dв биоло­гически активный метаболит. При гипокальциемии активность почечной митохондриаль­ной 25(OH)D-1a-гидроксилазыповышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)Dв 1,25(OH)2D. Однако гипокальциемия может влиять на это гидроксилирование не прямо. Любoeснижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы —это сти­мул к повышению секреции паратиреоидного гормона. Последний в физиологических ус­ловиях выступает в роли тропного гормона для проксимальных извитых канальцев по­чек, где возрастает синтез 1,25 (OH)2D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH)2Dпочками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на кон­центрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH)2Dтакже влияет на метаболизм 25(OH)Dв почках, снижая актив­ность 25(OH)D-1a-гидроксилазыи повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH)2D].





335-4. Фотобиогенез и метаболические пути образования и обмена витамина D.

Обозначения:7— 7-дегидрохолестеринредуктаза,25 — витамин D-25-гидроксилаза, 1a—

25(OH)D-1a-гидроксилаза, 24R—25(ОН)D—24R.-гидроксилаза,26 — 25(ОН)D-26-гидроксилаза.

Отдельно (в квадрате) показаны основные D5,7-диеновые стероидные структуры предшественников ви­тамина D, (эргостерол) и витамина D3 (7-дегидрохолестерин), а также 9,10-секостероидные структуры витамина D2 (эргокальциферол) и витамина D3 (холекальциферол).



Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризо­ваны эти соединения. То, что вначале получило название витамин D представляет собой смесь соеди­нений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витами­на D — витамин D2 и витамин D3— были выделены соответственно из продуктов облучения эргостерола (D5,7-диеновый стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (D5,7-диеновый стероидный предшественник холестерина путствует в тканях животных, включая челове­ка). Витамины D2 и D3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D2 содержат D22 и С24-метильную группу.

Хотя витамин D3— единственная форма витамина D в коже, оба витамина — D2 и D3— метабо­лизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитаю­щих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.



Таблица 335-1.Концентрации 25(OH)Dв сыворотке крови при нарушениях обмена каль­ция и фосфора и метаболизма костной ткани



Патологическое состояние


Уровень 25 (ОН)D в сыворотке

Недостаточность витамина D


Снижен

Синдромы нарушения всасывания в кише­чнике


»

Поражения печени (хронические и тяже­лые)


»

Нефротический синдром


»

Остеопения у пожилых лиц


В норме или снижен

Интоксикация витамином D


Повышен





24,25(OH)2Dпредставляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1a,24R,25-тригидроксивитамин D [1,24,25(OH)3D]. Этот трижды гидроксилированный метаболит стимули­рует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH)2D. И грает ли он физиоло­гическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обла­дают способностью превращать 25(OH)Dв 24,25(OH)2D, относятся также культивируе­мые хондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH)2Dмог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако по вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH)2Dвне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)3D, существуют разногласия.

Почки метаболизируют 25(OH)Dи в 25S,26-дигидроксивитамин D [25,26(ОН)2D].Это соединение, подобно 24,25(OH)2D, превращается в почках в 1a,25S,26-тригидроксивитамин D [1,25,26(OH)3D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в ки­шечнике менее активен, чем 1,25(OH)2D, и физиологическая функция которого остается неизвестной.

1,25(OH)2Dслужит субстратом 25(ОН)D-24R-гидроксилазы и превращается в 1,25,25(OH)3D, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биоло­гической активности 1,25(OH)2D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D. Все они являются производными 25(OH)Dили 1,25(OH)2D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая пос­ледовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH)2Dпутем окислительного отщеп­ления боковой цепи между С23 и С24 с образованием биологически инертного и водорас­творимого соединения — 1a-гидроксивитамин D-23-карбоновой кислоты.

В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в про­странстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются a-заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями),— b-заместителями. По­скольку витамин D это структурное производное D5,7-диенового стероида, нумерацию атомов углеро­да и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения D5,7-диен ®провитамин D ®витамин D геомет­рическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместите­лей; тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероид­ном предшественнике). Буквы Rи Sв обозначении вещества (например, 24R,25-дигидроксивитамин D3) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру.



Физиологическая роль витамина D



1,25(OH)2D, продуцируемый почками, а во время беременности и плацентой,— это единственный известный метаболит витамина D, играющий физиологически значимую роль. Возможное значение других метаболитов не установлено. 1,25(OH)2Dв комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаи­модействие 1,25(OH)2Dсо своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфорилированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином ак­тивирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция и фосфата из просвета тонкого кишечника в кровь. Считают, что в физиологических условиях действие 1,25(ОН)2D синергично действию паратгормона па резорбцию кости. Одна­ко влияние физиологических концентраций 1,25(OH)2Dна кость в отсутствие паратирео­идного гормона не установлено. Тем не менее 1,25(OH)2Dв сверхфизиологическнх кон­центрациях способен и независимо от паратиреоидного гормона мобилизовать костные минералы, способствуя дифференцировке моноядерных клеток-предшественников в осте­окласты. Обладает ли 1,25(OH)2Dпрямым эффектом на почечную динамику кальция и фосфора, также неизвестно.

Цитоплазматические рецепторы 1,25(ОН)2D3 путствуют в кости, клетках почечных канальцев, а также в тех тканях и клетках, которые не принято относить к классическим органам-мишеням этого гормона, в том числе в коже, молочных железах, гипофизе, око­лощитовидных железах, b-клетках островков поджелудочной железы, половых железах, головном мозге, скелетных мышцах, моноцитах крови и активированных В- и Т-лимфо­цитах. Хотя физиологическая роль 1,25(OH)2Dв этих клетках остается неясной, invitroон ингибирует пролиферацию фибробластов, стимулирует последний этап дифференцировки кератиноцитов человека; индуцирует продукцию интерлейкина-1 моноцитами и их со­зревание в макрофаги и остеокластоподобные клетки, угнетает продукцию имтерлейкина-2 Т-лимфоцитами и стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) клетками гипофиза. Кроме того, рецепторами 1,25(OH),Dобладают клеточные линии разнообразных опухолей, включая рак молочной железы и меланомы, а также промиелобласты.

В культуре клеточные линии опухолей, обладающие рецепторами к этому гормону, реагируют на него снижением скорости пролиферации и повышением степени дифферен­цированности. Например, при добавлении 1,25(OH)2D3к злокачественным обладающим рецепторами промиелоцитам человека (HL-60) эти клетки уже через неделю созревают в функционирующие макрофаги. Хотя механизм индукции созревания под действием 1,25(OH)2D3неизвестен, это вещество уменьшает экспрессию онкогена c-myc, что со­гласуется с торможением репликации. Однако этот эффект непродолжителен. Если уда­лить гормон из среды созревающих промиелоцитов HL-60, то клетки возвращаются к своему исходному злокачественному состоянию, а экспрессия онкогена c-myc растор­маживается.

Значение 1,25(OH)2Dв регуляции дифференцировки и процессов иммунного контро­ля неизвестно. У больных с витамин D-зависимым рахитом II типа, которые неспособны реагировать на физиологические концентрации 1,25(OH)2D3 (из-за дефицнта или патоло­гии рецепторов этого гормона), явных нарушений клеточного иммунного ответа invivoне обнаруживается;1,25(OH)2D3мог бы индуцировать дифференцировку стволовых клеток костного мозга в остеокласты..

В большинстве случаев концентрацию 1,25(OH)2Dв крови при различных физиологических и патологических состояниях у человека определяют с помощью рецепторного метода конкурентного связывания (табл.335-2). Содержание витамина D и 25(OH)Dв сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D. Однако концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от повышения приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света; пока поступление витамина D и концентрация 25(OH)Dв крови достаточны, метаболические влияния, осуществляющиеся на уровне почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы, обеспечи­вают строгую регуляцию уровня 1,25(OH)2Dв крови. Содержание 1,25(OH)2Dв сыво­ротке крови колеблется от 25 до 75 пг/мл, а период его полужизнн в сыворотке — от 3 до 6 ч.

При падении уровня кальция в сыворотке ниже нормы возрастает секреция паратиреоидного гормона, что приводит к усилению продукцию 1,25(OH)2D. Основной меха­низм физиологической регуляции продукции 1,25(OH)2Dвключает, по-видимому, изме-



Таблица 335-2.Концентрации 1,25(OH)2D. в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани



Патологическое состояние


Уровень, 1,25(ОН)2D в сыворотке

Дефицит витамина D


Понижен1

Почечная недостаточность:






СКФ выше 30 мл/мин на 1,7м2


Понижен или в пределах нормы

СКФ ниже 30 мл/мин на 1,7м2






Гипопаратиреоз


То же

Псевдогипопаратиреоз


» »

Витамин D-зависимый рахит:






I тип


» »

II тип


Повышен или в пределах нормы

Сцепленный с Х-хромосомон рахит, резистентный к витамину D


Понижен или в пределах нормы

Опухолевая остеомаляция


Понижен

Онкогенная гиперкальциемия


»

Некоторые лимфомы


Повышен

Гиперпаратиреоз


»

Саркоидоз, туберкулез, силикоз


»

Идиопатическая гиперкальциурия


Повышен или в пределах нормы

Синдром Уильямса


Повышен

Интоксикация витамином D


Понижен или в пределах нормы





1У отдельных больных с доказанной при биопсии остеомаляцией и неопределяемым или низким уровнем 25(OH)Dв крови концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке в пределах нор­мы или повышена. У таких больных имеется также вторичный гиперпаратиреоз, и они могут находиться в частично компенсированном состоянии; даже при поступлении с пи­щей или образовании в коже небольших количеств витамина D он эффективно превра­щается в 1,25(OH)2D. В результате на фоне низких или не поддающихся определению кон­центраций 25(OH)Dв крови будут иметь место нормальные или повышенные концентра­ции 1,25(OH)2D. Однако при крайнем дефиците витамина D концентрация 1,25(OH)2Dв крови низка или не поддается определению. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

нения уровня кальция в сыворотке, приводящие к реципрокным изменениям секреции па­ратиреоидного гормона, который, действуя, возможно, на концентрацию фосфора в сыво­ротке или тканях, контролирует скорость продукции 1,25(OH)2D. К другим факторам, по­вышающим продукцию 1,25(OH)2Dу животных, относятся эстрогены, пролактин и гор­мон роста. У человека повышенная потребность в кальции в период роста, при беремен­ности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания кальция в кишечнике вслед­ствие, вероятно, увеличения активности 25(OH)D-1a-гидроксилазы. В течение I и II три­местров беременности содержание 1,25(OH)2Dвозрастает пропорционально увеличению концентрации витамин D-связывающего белка; уровень свободного 1,25(OH)2Dне меня­ется. В течение же последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличе­ния концентрации свободного 1,25(OH)2D, который в свою очередь усиливает всасыва­ние кальция в кишечнике.



Патофизиология нарушений поступления витамина Dс пищей и его обмена



Гиповитаминоз D развивается вследствие недостаточной эндогенной продук­ции витамина D3 в коже, недостаточного его поступления с пищей и/или при нарушении способности тонкого кишечника всасывать витамин D из пищевых продуктов. Патологи­ческие состояния, эквивалентные гиповитаминозу D, обусловливаются:1) действием фар­макологических средств, препятствующим осуществлению эффектов витамина D; 2) нару­шением обмена витамина D или 3) дефицитом или патологией клеточных рецепторов ме­таболитов витамина D. Гиповитаминоз D приводит к нарушению метаболизма минераль­ных ионов и секреции паратиреоидного гормона, а также нарушению минерализации кос­тей скелета (например, рахиту у детей, остеомаляции у взрослых). Изменения в костях ске­лета описаны в гл.337. Что касается кальциевого обмена, то выпадение эффекта витамина D приводит к недостаточности кишечного всасывания ионов кальция и гипокальциемии. Последнее индуцирует компенсаторный вторичный гиперпаратиреоз. Повышенная секре­ция паратиреоидного гормона, который высвобождает кальций из костей и замедляет его клиренс в почках, направлена на смягчение гипокальциемии. (На поздних стадиях нелече­ного гиповитаминоза D все же развивается тяжелая гипокальциемия.) При недостаточ­ности витамина D, особенно на ее ранних стадиях, гипофосфатемия выступает ярче, чем гипокальциемия. При тяжелой недостаточности витамина D всасывание фосфата в кишеч­нике, подобно тому, что происходит с всасыванием ионов кальция, снижается. Повышен­ная секреция паратиреоидного гормона, хотя отчасти и ограничивает гипокальциемию, обусловливает потерю фосфата с мочой, снижая его реабсорбцию в почечных канальцах. Последний эффект мог бы играть наиболее значительную роль среди причин гипофосфа­темии. При достаточной скорости клубочковой фильтрации наиболее заметными измене­ниями со стороны крови являются тяжелая гипофосфатемия, умеренное или небольшое снижение уровня кальция в сыворотке и повышение содержания паратиреоидного гормо­на. Уровень 25(OH)Dв крови снижен ( табл.335-1), Как отмечается в гл.337, эти нару­шения в метаболизме минеральных ионов могут сопровождаться сдвигами в минерализа­ции костей скелета.

Хотя при заболеваниях печени нарушается превращение витамина D в 25(OH)D, тес­ной корреляции между низким уровнем 25(OH)Dв сыворотке и остеопенией нет; на мета­болизм костной ткани влияют, по-видимому, множественные последствия основного за­болевания. Имеется связь между длительной противосудорожной терапией и развитием остеомаляции или рахита; дефекты минерализации усугубляются у больных, получающих большое количество лекарств, и у тех, кто потребляет недостаточное количество витамина D или испытывает недостаточное солнечное освещение. Эти лекарственные средства ока­зывают многочисленные и сложные эффекты на кальциевый обмен. Фенобарбитал инду­цирует синтез микросомальных ферментов в печени, изменяет кинетику витамин D-25-гидроксилазы и стимулирует секрецию желчи, что приводит к снижению концентрации вита­мина D и 25(OH)Dв сыворотке крови. Как фенитоин, так и фенобарбитал влияют на об­мен кальция, ингибируя его транспорт в кишечнике и мобилизацию костных минералов независимо от действия на метаболизм витамина D